L’ocytocine, déroutante « hormone de l’amour »
Essentielle à l’accouchement, à la lactation ou à l’orgasme, cette molécule fascine par son omniprésence dans les mécanismes d’interaction sociale. Pourrait-elle être efficace contre l’autisme et des syndromes associés ?
LE MONDE | 03.09.2018 à 17h39 • Mis à jour le 04.09.2018 à 07h54 | Par Pascale Santi
Souvent appelée hormone de l’amour, de l’attachement, du plaisir… ou encore qualifiée de « grande facilitatrice de la vie », l’ocytocine, sécrétée naturellement dans le cerveau, est impliquée dans l’accouchement, la lactation, l’acte sexuel, l’orgasme. Elle joue un rôle essentiel dans les relations parents/bébé, le développement cognitif, la régulation de l’émotion ou encore le contrôle alimentaire, la douleur… Bien qu’elle soit connue depuis près d’un siècle, et malgré les quelque 25 000 publications sur le sujet depuis les années 1950, l’ocytocine conserve bien des mystères.
Au-delà des effets physiologiques périnataux induits par l’hormone, on prend conscience dans les années 1970 de son influence sur les comportements. Le premier effet démontré fut l’induction de comportement maternel chez les rats par l’administration d’ocytocine de synthèse. « Depuis, d’autres études ont démontré que l’ocytocine pourrait jouer un rôle sur tout comportement social, le renforcement des liens entre parents et enfants, la confiance, l’orgasme, l’anxiété, la peur », décrit Françoise Muscatelli, de l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée (Inserm) à Luminy (Marseille). Elle agit ainsi en réduisant des manifestations de certains troubles autistiques ou apparentés.
Pourrait-elle constituer un premier traitement pour améliorer les interactions sociales qui font souvent défaut chez ceux qui en sont affectés et dont le nombre ne cesse d’augmenter ? Enquête sur une molécule déroutante, dont l’ubiquité ne cesse d’intriguer les chercheurs et le potentiel thérapeutique de susciter des espoirs.
L’ocytocine est impliquée dans la lactation et l’attachement mère-enfant.
Fonction mal connue
C’est le Britannique Henry Dale (1875-1968) qui le premier, en 1906, s’est mis sur sa piste en montrant qu’une substance extraite de l’hypophyse avait des propriétés contractiles chez la chatte enceinte. Puis cette molécule est isolée en 1927 et commercialisée sous le nom de Oxytocin, du grec oxus (« rapide ») et tokos (« accouchement »). En effet, les premiers effets montrés chez les mammifères étaient la contraction des muscles de l’utérus, accélérant le travail lors de l’accouchement, puis la rétractation de l’utérus après l’expulsion, afin qu’il retrouve sa position initiale. Elle stimule aussi la production de lait lors de la tétée. C’est le biochimiste franco-américain Vincent du Vigneaud (1901-1978), prix Nobel de chimie en 1955, qui la décrit comme une hormone formée de neuf acides aminés.
Présente naturellement dans l’organisme, l’ocytocine est synthétisée dans le cerveau et également en périphérie dans différents organes, mais la fonction de cette synthèse en périphérie reste mal connue. Dans le cerveau, elle est produite dans deux petites structures localisées au sein de l’hypothalamus, puis libérée par l’hypophyse dans la circulation sanguine.
On a même mis en évidence son rôle dans la fidélité… des campagnols des prairies. Connus pour former des couples durables, ils présentent plus d’ocytocine dans les noyaux accumbens, comme l’a montré en 2004 le neurobiologiste américain Larry Young. Pourtant, Karen Bales (université de Davis) a mis en évidence en 2012 que lorsqu’ils recevaient de l’ocytocine à l’adolescence, ils devenaient plus volages à l’âge adulte. De quoi semer le trouble.
Rôle crucial
Depuis une dizaine d’années, on note aussi un fort engouement pour les recherches sur l’utilisation chez l’homme de l’ocytocine, notamment administrée par spray intranasal, avec une centaine d’essais cliniques au niveau européen – contre une trentaine il y a cinq ans.
L’équipe de recherche Inserm Empreintes périnatales et troubles neurodéveloppementaux de Françoise Muscatelli travaille sur le sujet depuis une dizaine d’années. Elle a montré que le gène Magel2 est impliqué dans le syndrome de Prader-Willi, maladie génétique rare. Une équipe américaine a aussi identifié ce gène comme responsable du syndrome de Schaaf-Yang, une autre maladie rare, et des troubles autistiques. « L’équipe a créé une souris avec une mutation de ce gène et reproduit chez cette souris mutée des comportements similaires à ceux des patients. Les rongeurs présentaient dès la naissance un déficit de l’activité de succion et des troubles du comportement social et cognitif », explique Françoise Muscatelli. La mutation de ce gène entraînait un déficit à la naissance de la quantité d’ocytocine dans le cerveau.
En laboratoire, les résultats sont surprenants. « L’ocytocine injectée en sous-cutané chez des bébés souris, entre 3 et 5 heures après la naissance, rétablit un comportement alimentaire normal chez ces souriceaux pour lesquels l’absence de réflexe de succion engageait le pronostic vital », souligne Valéry Matarazzo, de la même équipe. A l’inverse, quand un antagoniste (qui bloque les récepteurs à l’ocytocine) était injecté une heure et demie après la naissance à des souris normales, 50 % mouraient, car elles avaient beaucoup de difficultés de succion.
L’injection d’ocytocine chez le souriceau nouveau-né rétablit aussi un comportement social et des fonctions cognitives « normales » chez des souris « Magel2-KO » adultes (c’est-à-dire avec le gène muté). « On va regarder comment deux souris interagissent ensemble et comment elles reconnaissent mieux un congénère familier par rapport à un nouveau. On observe le nombre de fois où elles entrent en contact physique, où elles se sentent… c’est la mémoire sociale », explique Stéphane Gaillard, président de la société Phénotype expertise, qui, en analysant les comportements, travaille avec cette équipe de l’Inserm. « Ces travaux mettent en évidence le rôle crucial de l’ocytocine produite à la naissance chez la souris dans l’activité de succion du nouveau-né et ensuite dans les relations sociales et l’apprentissage », constate Françoise Muscatelli.
« Plus on étudie l’ocytocine, plus elle nous étonne »
Une recherche américaine menée par le neuro-scientifique Robert Froemke (école de médecine de l’université de New York), publiée dans la revue Nature en avril 2015, montrait que l’ocytocine permettait aussi à la mère souris de reconnaître les ultrasons émis par sa progéniture. En inoculant de l’ocytocine à des souris « vierges », celles-ci répondaient davantage aux pleurs des souriceaux que les autres souris (qui avaient reçu un placebo) et allaient chercher les souris par le cou, même lorsqu’elles n’avaient jamais eu de petits.
L’ocytocine est notamment exprimée dans les neurones de l’hypothalamus (en bleu).
A l’inverse, en bloquant les récepteurs à l’ocytocine chez les rongeurs, ils perdaient tout comportement maternel. « Il est probable que l’ocytocine soit également impliquée dans le traitement des signaux olfactifs et visuels par le cerveau. Et, si tel est le cas, la prétendue hormone de l’amour peut à la longue nous conduire à de meilleurs traitements pour des troubles tels que la dépression post-partum et l’autisme », explique aussi Larry Young (université Emory, Etats-Unis).
Les personnes atteintes de troubles du spectre autistique présentent un défaut du système ocytocinergique. « Plusieurs études donnent des espoirs quant à l’efficacité de l’ocytocine pour la réhabilitation du comportement social des enfants souffrant d’autisme. Ce que rapportent aussi les parents d’enfants autistes : augmentation du contact corporel avec la mère, demande explicite de câlins, etc. », décrit Angela Sirigu, directrice de l’Institut des sciences cognitives Marc-Jeannerod à Lyon (CNRS). « Ces essais concordent avec ce que nous avions déjà trouvé chez des adultes autistes en 2010 », poursuit-elle. L’ocytocine donnée à des sujets autistes améliorait leur capacité à maintenir le contact oculaire lors de la présentation des visages, et à être plus coopérants dans un jeu d’interaction sociale.
Point crucial : l’administration intranasale favorisait le comportement d’approche qui, en retour, favorisait l’augmentation d’ocytocine endogène. « Plus on étudie l’ocytocine, plus elle nous étonne », note la chercheuse. Un bémol pointé par certains : ces travaux portent sur des échantillons encore trop faibles…
Aucun effet secondaire constaté jusqu’à présent
Yehezkel Ben-Ari, directeur de recherche émérite, avait quant à lui déjà montré le rôle neuro-protecteur de l’ocytocine à la naissance. Ses travaux publiés dans Science en 2014 sur des souris suggèrent qu’un niveau anormalement élevé de chlore dans les neurones fœtaux au moment de l’accouchement serait déterminant dans l’apparition de l’autisme. Or, des données expérimentales chez l’animal montrent que l’ocytocine exerce une action protectrice sur les neurones pendant la naissance. Sans elle, la baisse de chlore n’a pas lieu, et le souriceau qui va naître présentera un syndrome autistique.
« Un agent qui bloque l’entrée de chlore dans les neurones – la bumétanide – atténue chez la souris devenue adulte le syndrome autistique, explique le professeur Ben-Ari, ainsi, le rôle de l’ocytocine ne se réduit pas au déclenchement du travail avant l’accouchement, mais l’hormone exerce une action protectrice pendant une période critique, réduisant la genèse d’un syndrome autistique. » Deux essais cliniques de la bumétanide ont été conduits par Neurochlore, une start-up créée par Yehezkel Ben-Ari et le docteur Eric Lemonnier et sont, selon eux, prometteurs.
Un autre champ de recherche met en évidence son rôle dans la peur et l’anxiété
« En ce qui concerne l’utilisation directe de l’ocytocine pour traiter l’autisme, les données sont prometteuses chez les jeunes souris et les bébés humains porteurs d’une mutation génétique Magel2, mais plus controversées chez des patients autistes n’ayant pas cette mutation génétique », souligne Yehezkel Ben-Ari.
Le spectre d’action de l’ocytocine ne s’arrête pas là. Elle semble interagir avec d’autres hormones comme la sérotonine, qui joue aussi sur les comportements sociaux et sur l’anxiété, la dépression. Il apparaît qu’elle agit comme un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, comme le suggèrent des recherches menées par l’équipe d’Angela Sirigu.
Un autre champ de recherche met en évidence son rôle dans la peur et l’anxiété. L’équipe de Ron Stoop cherche à traiter certaines phobies ou le stress post-traumatique chez l’homme. Elle pourrait aussi régénérer le système osseux plus rapidement en cas de fracture et avoir des effets sur l’ostéoporose. Et pourrait jouer un rôle dans l’obésité, en agissant sur le système immunitaire, au niveau de l’estomac, et en favorisant la tolérance des nutriments.
L’ocytocine est notamment exprimée dans les neurones de l’hypothalamus (en rouge).
L’ocytocine en spray peut-elle constituer un médicament au long cours ? Arrivera-t-elle dans les pharmacies en France ? Jusqu’à présent, aucun effet secondaire n’a été constaté pendant l’utilisation et six mois après l’arrêt. Cela pourrait être lié au temps d’action très court dans le cerveau. Tandis que les hormones ont en général une durée de vie de 2 ou 3 heures, l’ocytocine subsiste quelques minutes dans le sang, 90 minutes dans le cerveau, note Angela Sirigu.
Ron Stoop, professeur associé à la faculté de biologie et de médecine et chercheur au Centre de neurosciences psychiatriques du Centre hospitalier universitaire vaudois (Suisse), et Valery Grinevich (DKFZ, Allemagne) ont mis en évidence que l’ocytocine est transportée par un vaste réseau neuronal qui lui permet d’atteindre différentes régions du cerveau, où elle sera libérée de façon rapide et localisée au niveau de ses récepteurs.
Cependant, il est possible qu’elle soit aussi libérée le long de ce réseau dans le tissu neuronal et le liquide céphalo-rachidien par lesquels elle pourrait diffuser jusqu’à d’autres cibles cérébrales de façon plus lente et moins spécifique. Toutefois, il n’y a pas encore de preuve de ce dernier mode d’action. Par conséquent, « on ne sait pas non plus si, suite à l’application intranasale d’ocytocine, celle-ci arrivera de façon similaire par diffusion au bon endroit, sur les bons récepteurs, et en combien de temps », pointe Ron Stoop.
Mieux étudier ses effets
« Une fois libérée, l’ocytocine se fixe sur des récepteurs qui lui sont propres », écrit Anthony Lane, de l’Institut de recherche en sciences psychologiques (Université catholique de Louvain, Louvain-la-Neuve, Belgique), dans une revue scientifique, L’Année psychologique, en 2013. « A l’heure actuelle, un seul type de récepteur spécifique a pu être découvert, ce sont les récepteurs ocytocinergiques. » Leur distribution varie fortement selon les espèces.
Ces effets comportementaux rendent nécessaires de mieux appréhender, chez les nouveau-nés, l’impact de l’ocytocine de synthèse, donnée pour stimuler les contractions maternelles au moment de l’accouchement, et pour prévenir les hémorragies placentaires, ou les effets des antagonistes des récepteurs de l’ocytocine donnés, eux, pour éviter une naissance prématurée.
Le Collège national des sages-femmes de France (CNSF) avait émis ses premières recommandations fin 2016 afin de limiter le recours systématique à cette hormone qui multiplie le risque d’hémorragie grave en post-partum de 1 à 5 selon les doses, qui peut provoquer des anomalies du rythme cardiaque du fœtus, et dont on ignore les effets sur le système ocytocinergique du fœtus.
Par ailleurs, pour les études cliniques, « il faut faire très attention, il a été montré qu’en traitant trop longtemps des rongeurs adultes il peut y avoir des effets néfastes. Il faut savoir quelle durée, quelle dose, et surtout à quel moment du développement l’ocytocine doit être administrée », prévient Françoise Muscatelli.
Tandis que des sprays d’ocytocine sont disponibles dans certains pays, comme la Suisse, il est, selon Angela Sirigu, souhaitable que ce médicament soit rapidement vendu sur ordonnance en France « afin d’éviter que des familles en achètent sur Internet sans que ce soient des produits conformes et sans respecter les bonnes posologies », prévient-elle.
Des mamans d’enfants autistes, Estelle Ast et Olivia Cattan, présidente de SOS Autisme, ont mis en garde, dans une tribune parue le 23 juillet dans le Huffington Post, contre les traitements alternatifs, en citant notamment les pulvérisations nasales d’ocytocine. « Il faut être prudent, confirme et tempère Maïthé Tauber, pédiatre endocrinologue au centre de référence du syndrome de Prader-Willi (CHU de Toulouse), et ne pas administrer l’ocytocine hors autorisation de mise sur le marché (AMM) ou hors protocole de recherche. »