#17
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par Jean » dimanche 10 avril 2011 à 23:10
Les découvertes génétiques
Les études de jumeaux et familiales menées sur une période de plusieurs décennies ont été conséquentes pour montrer que les TSA ont une héritabilité globale d'environ 90% (Rutter, 2005b). Le taux de décrochage des jumeaux MZ [monozygotes] aux DZ [dizygotes], en même temps que ceux des parents du premier degré au second degré, a été utilisé par Pickles et al. (1995) pour estimer le nombre de gènes qui étaient susceptibles d'être impliqués (Pickles et al. 2000). Les résultats indiquaient qu'il y avait probablement au moins trois ou quatre gènes impliqués dans la susceptibilité à l'autisme, mais que ce nombre pourrait être sensiblement supérieur à cela. D'autre part, le trouble d'un seul gène mendélien ne représentait pas l'essentiel des conclusions. La troisième conclusion importante a été que la responsabilité génétique de l'autisme s'étendait pour inclure un plus large phénotype (Bailey et al 1995;. Le Couteur et al. 1996). Quatrièmement, l'examen des jumeaux MZ [monozygotes] concordants pour l'autisme a montré qu'il y avait d'énormes hétérogénéités cliniques même lorsque les jumeaux ont partagé exactement les mêmes allèles génétiques séparées (Le Couteur et al. 1996). Dans la même période, de nombreuses études ont montré que les Troubles du spectre autistique étaient associés à des anomalies chromosomiques ou des conditions médicales génétiquement déterminées dans au moins 10% des cas (Rutter et al. 1994). Tous ces résultats tiennent encore debout, mais, au cours de la dernière décennie, il n'y a pas eu de progrès notamment en ce qui concerne ces aspects de la génétique. Au contraire, l'attention s'est déplacée vers des études de génétique moléculaire; voir Abrahams et Geschwind (2008), Geschwind et Levitt (2007), Folstein et Rosen- Sheidley (2001) et Bacchelli et Maestrini (2006) pour commentaires des résultats.
Des mutations rares de gène pathogène
Il y a plusieurs conclusions répliquées que l'autisme est associé avec des mutations rares d'un gène pathogènes tels que neuroligines, neurexines et SHANK 3 (Persico et Bugeron 2006; Durand et al. 2007; Bourgeron 2007; Geschwind et Levitt 2007; Jamain et al. 2008). Ils représentent une petite proportion de cas (environ 1%), mais il a été affirmé qu'ils sont, néanmoins, de véritables «causes» de l'autisme. Le dilemme est que, même si le tableau clinique associé avec ces gènes comprend des traits autistiques, un handicap intellectuel domine souvent. Bien entendu, les gènes ne codent pas pour des catégories psychiatriques spécifiques et des effets pléiotropiques sont prévus. Néanmoins, le manque de spécificité soulève des doutes sur la mesure dans laquelle ces résultats sont informatifs par rapport à la plupart des cas de troubles du spectre autistique.
Variations du nombre de copies (CNV)
Il est maintenant possible de détecter de minuscules délétions ou duplications sous-microscopiques chromosomiques (connues sous le nom de variations du nombre de copies CNV). Plusieurs études ont montré que les CNV, en particulier celles impliquant des suppressions [deletions] chromosomique,s se trouvent dans environ 5% des cas d'autisme, soit un taux significativement plus élevé que parmi les témoins (Cook et Scherer 2008; Szatmari et al. 2007; Sebat et al. 2007; Marshall et al. 2008). Les éléments de preuve indiquent un rôle causal des CNV à la fois pour l'autisme et la schizophrénie (Schizophrenia Consortium International 2008), ainsi que pour le TDAH (Williams et al. 2010), mais des questions importantes demeurent. La plupart des CNV se développent « de novo » et, ne peuvent donc pas tenir lieu d'origine familiale. En outre, lorsqu'ils sont hérités, les CNV peuvent être présents dans les membres de la famille qui ne sont pas affectés par l'autisme; ainsi l'effet de causalité n'est pas nécessairement déterminant. Il est également frappant de constater que les CNV pertinents semblent souvent être différents selon les familles (Pinto et al. 2010). En outre, il est nécessaire dese demander quelles sont les causes de la fréquence élevée des CNV; une possibilité soulevé est celle de l'âge des parents (voir ci-dessous). La même question s'applique à des anomalies chromosomiques majeures, qui sont également plus fréquentes chez les individus atteints d'autisme que dans la population générale.
Les études d'association pangénomique (GWAS)
Il est maintenant possible d'entreprendre des études d'association pangénomique (GWAS) plutôt que de s'appuyer sur des gènes candidats pour diriger la recherche des gènes de susceptibilité. Les GWAS exigent d'énormes échantillons et, inévitablement, vont donner lieu à de nombreux faux positifs (Dodge et Rutter, sous presse). Les GWAS ont l'important avantage de pouvoir détecter de nouvelles associations génétiques mais les résultats ont été jusqu'à présent peu impressionnants dans le domaine des troubles mentaux multifactoriels . En outre, parce que le gènes identifiés de susceptibilité ont été trouvés comme ayant de très faibles effets, cela demeure incertain de savoir si les résultats seront très instructifs sur les relations causales biologiques.
Epigénétique
Il y a maintenant un grand intérêt dans la possibilité que de nombreux effets génétiques dérivent de l'épigénétique plutôt que de changements dans la séquence du gène. L'épigénétique se réfère aux changements neuro-chimiques qui influencent l'expression des gènes (Meaney 2010). L'expression est à la fois tissu-spécifique et phase-spécifique du développement. Cela comporte de multiples éléments d'ADN, des effets du hasard, et des influences environnementales. Il y a des preuves limitées que des mécanismes épigénétiques pourraient être impliqués dans l'autisme mais jusqu'à présent, leur rôle reste incertain (Gregory et al. 2009).
Pourquoi l'autisme n'a pas disparu?
Il est connu que'à la fois autisme et schizophrénie sont associés avec une fécondité nettement réduite (capacité de reproduire). Par conséquent, pourquoi l'autisme ne s'éteint pas ? Ce qui lui permet de persister dans la population? (Uher 2009). Il n'y a pas de réponse convaincante disponible, mais les résultats suggèrent que les influences génétiques sur l'autisme et la schizophrénie pourraient bien impliquer des mécanismes qui sont différents de ceux qui s'appliquent à d'autres troubles mentaux (impliquant éventuellement une rôle plus important pour les mutations rares du gène pathogène ou CNV- voir ci-dessus).
Pourquoi les gènes de susceptibilité à l'autisme n'ont-ils pas été identifiés?
Comme indiqué plus haut, les études de jumeaux et de la famille ont été conséquentes en indiquant que l'autisme a une héritabilité très élevée (environ 90%), pourquoi donc est-il si difficile de trouver les gènes responsables? Nous ne savons pas vraiment ce que devrait être la réponse, mais, en plus de la probabilité de l'hétérogénéité génétique et des très petits effets de gènes individuels, l'explication peut résider dans l'épigénétique, ou dans les corrélations gènes-environnement et les interactions, ou dans les effets de synergie entre les gènes.
père autiste d'une fille autiste "Asperger" de 41 ans