Recherches sur le bumétanide

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Re: Recherches sur le bumétanide

#526 Message par Jean » jeudi 20 avril 2017 à 20:54

Des trucs entendus :
- aiguille fine
- Meopan (comme chez le dentiste)
- un appareil enveloppant le bras (utilisé par Djéa Saravane)
père d'une fille autiste "Asperger" de 36 ans

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Re: Recherches sur le bumétanide

#527 Message par Jean » jeudi 20 avril 2017 à 22:49

Effets du bumétanide sur la fonction neurocomportementale chez les enfants et les adolescents avec troubles du spectre de l’autisme
E Lemonnier, N Villeneuve, S Sonie, S Serret, A Rosier, M Roue, P Brosset, M Viellard, D Bernoux, S Rondeau, S Thummler, D Ravel et Y Ben-Ari.

Résumé
Dans les modèles animaux du trouble du spectre autistique (TSA), le bumétanide, inhibiteur de l’importateur de chlorure NKCC1, rétablit les niveaux physiologiques (CI¯)ᵢ, augmente l’inhibition GABAergique et atténue les symptômes électriques et comportementaux du TSA. Dans un précédent essai de phase 2 ; le bumétanide a réduit la sévérité du TSA chez des enfants et des adolescents (d’un âge entre trois et onze ans). Ici, nous présentons les résultats d’une étude de phase 2 multicentre essentiellement destinée à l’évaluation du dosage/réponse et à la sécurité du bumétanide. Les mesures des résultats d’efficacité comprenaient le Childhood Autisme Rating Scale (CARS), le Social Responsive Scale (SRS) et les Clinical Global Impressions (CGI) Improvement scale (CGI-I). Quatre-vingt-huit patients avec TSA couvrant l’ensemble de la population pédiatrique (de 2 à 18 ans) ont été distribués en quatre groupes d’âge et randomisés pour recevoir du bumétanide (0,5 - 1,0 ou 2,0mg deux fois par jour) ou un placébo pendant trois mois. La valeur moyenne CARS a été significativement améliorée dans le groupe des finisseurs/compléteurs (P: 0,015). Également, vingt-trois enfants traités ont montré une amélioration de plus de six points au CARS, en comparaison d’un seul individu traité au placébo. Le bumétanide a significativement amélioré les scores du CGI (P: 0,0043) et le score SRS de plus de dix points (P: 0,02). Les effets indésirables les plus fréquents ont été l’hypokaliémie, une élimination urinaire accrue, une perte de l’appétit, la déshydratation et l’asthénie. L’hypokaliémie s’est manifestée principalement au début du traitement aux doses bi-quotidiennes de 1,0 et 2,0mg et s’est améliorée progressivement avec des suppléments oraux de potassium. La fréquence et l’incidence des effets secondaires étaient directement liées au dosage de bumétanide. Par conséquent, le bumétanide améliore les symptômes clés du TSA et présente un ratio bénéfices/risques favorable, particulièrement au dosage de 1,0mg deux fois par jour.

Introduction
La régulation des niveaux de chlorure neuronal intracellulaire ((CI¯)ᵢ) détermine l’efficacité de l’inhibition GABAergique : de hauts niveaux peuvent inverser la polarité des actions GABA de l’inhibition à l’excitation. En opposition avec les neurones immatures, qui ont de hauts niveaux de (CI¯)ᵢ12, les neurones adultes ont habituellement de bas niveaux de (CI¯)ᵢ et sont inhibiteurs de GABA. Toutefois, de hauts niveaux (CI¯)ᵢ et d’actions excitantes de GABA sont causées par une large gamme de troubles et d’outrages, dont les crises, les traumatismes du cerveau, les lésions de la moelle épinière, les infarctus cérébrovasculaires ou les douleurs chroniques.34567891011 Les réseaux GABAergiques assurant des rôles essentiels dans la génération d’oscillations comportementalement pertinentes12131415, un glissement de polarité des actions GABA impactera les propriétés sensorielles et d’intégration du cerveau et exerce des effets nuisibles majeurs. Ces observations ont suscité un intérêt considérable pour le développement de traitements pharmacologiques rétablissant dans les états pathologiques les niveaux physiologiques de (CI¯)ᵢ et l’inhibition GABAergique.

Dans des conditions expérimentales, le bumétanide, inhibiteur importateur de chlorure NKCC1 spécifique à haute affinité, (the high affinity specific NKCC1 chloride-importer inhibitor bumetanide) réduit les niveaux de (CI¯)ᵢ, rétablit l’inhibition GABAergique et atténue la sévérité des manifestations électriques ou comportementales dans de nombreuses pathologies.161718192021222324252627 Utilisé depuis 1975 chez les adultes, depuis 1986 chez les enfants, dans le traitement de l’hypertension, la dysplasie bronchopulmonaire, les syndromes néphritiques et les insuffisances cardiaques congestives, le bumétanide a des effets secondaires limités essentiellement restreints à l’hypokaliémie,2829 le bumétanide est donc par conséquent un bon candidat pour les tests cliniques.
Les troubles du spectre de l’autisme (TSA) sont associés à l’inaptitude sociale, aux troubles de la communication, à des comportements répétitifs et des intérêts restreints (International Classification of Diseases-10)30. Les mutations génétiques3132, l’accouchement avant terme, les inflammations intra-utérines, l’exposition aux médicaments pendant la grossesse et les complications à l’accouchement333435 contribuent à la pathogénèse du TSA. Il n’existe pas de traitement approuvé par la Federal Drug Administration ou l’European Medecine Agency (EMA) pour les symptômes clés des TSA. Deux médicaments se sont vu délivrer une autorisation pour le traitement de l’irritabilité liée à l’autisme : le Rispéridone (de 5 à 16 ans) et l’Aripiprazole (de 6 à 18 ans). L’effet bénéfique du Rispéridone sur l’agression n’est pas accompagné d’un réduction des symptômes clés des TSA36. Le Rispéridone et l’Aripiprazole ont d’importants effets secondaires dont la sédation, les vomissements, les syndromes extrapyramidaux, un hausse de l’appétit, une somnolence, une salivation et un gain de poids corporel373839. Les essais cliniques basés sur le concept de l’antagoniste MGluR5 pour traiter le X fragile 4041 ont produit des résultats contradictoires4243. Une étude pilote suggère que l’agoniste GABA-B pourrait améliorer la fonction sociale et le comportement chez les patients avec X fragile44. Des résultats de durée limitée prometteurs ont été obtenus avec l’oxytocine intranasale4546 qui pourraient aussi être médiés par la régulation des niveaux de (CI¯)ᵢ47. Il est donc important de développer de nouvelles approches thérapeutiques.

Les neurones corticaux ont de hauts niveaux de (CI¯)ᵢ et les actions excitatrices de GABA dans le modèle animal valproate (valproate animal model) des TSA et de la souris à X fragile, et le bumétanide atténuent les caractéristiques électriques et comportementales de l’autisme dans les deux modèles4849505152. Sur la base de ces observations, nous avons effectué une série d’essais cliniques pilotes étendus pour tester l’efficacité du bumétanide dans le traitement des TSA. Dans la suite d’essais pilotes ouverts prometteurs5354, nous avons présenté les résultats positifs d’une étude unicentrique à double-insu de cinquante-quatre enfants, comme évalué par le Childhood Autism Rating Scale (CARS) et la Clinical Global Impression (CGI) 55. Le bumétanide a aussi amélioré la reconnaissance visuelle de silhouettes émotives chez les adolescents avec TSA56. À l’aide de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, la zone fusiforme du visage et le gyrus occipital inférieur impliqués dans la perception des visages émotionnels, étaient activés par les silhouettes de l’émotion et de la peur après, mais non avant, le traitement au bumétanide 57. D’autres effets bénéfiques du bumétanide ont été observés dans les comptes-rendus pilotes chez des enfants avec TSA ou syndrome du X fragile5859 d’un essai clinique en double-aveugle60.

Nous présentons ici les résultats d’une étude de dosage de phase II multicentrique, conduite selon le plan approuvé par l’EMA, d’une enquête pédiatrique destinée à déterminer le dosage optimal de bumétanide chez des enfants et des adolescents, âgés de 2 à 18 ans, avec TSA. Pour ce faire, la population de l’étude a été divisée en quatre sous-groupes recevant trois doses (0,5, 1,0, 2,0mg deux fois par jour) ou un placebo. La distribution était identique dans les quatre groupes (2-4, 5-9, 10-13, 14-18 ans). Les résultats de cette étude confirment et étendent notre observation précédente que le bumétanide améliore les symptômes du TSA et ce sur l’ensemble des âges ciblés.
Matériaux et procédés


Conception

Nous avons mené une étude de détermination de dose, multi-site, contrôlée par placébo, randomisée et à double-aveugle, pour évaluer l’efficacité, la sécurité, la pharmacocinétique, et le dosage optimal de bumétanide pour les enfants et les adolescents avec TSA. L’étude a été conduite conformément à la Déclaration d’Helsinki et à la bonne pratique clinique, elle a été approuvée par le Comité de la Protection des Personnes (Sud Méditerranée V), l’Agence française de la Santé (ANSM), le numéro d’enregistrement clinique est (NCT01078714). L’étude Neuroclin02 fait partie du plan de recherche pédiatrique approuvé par l’EMA (EMEA-001303-PIP01-12). L’étendue, la conception et les analyses de cette étude ont été examinés avec le Comité Pédiatrique de l’EMA (PDCO). Les parents ont fourni un consentement informé par écrit, quand cela était possible les patients ont fourni un assentiment écrit et informé. Des détails supplémentaires et une information supplémentaire accompagnent la version en ligne de cet article.

Procédures de l’essai


Les patients ont été recrutés dans six centres spécialisés français (les hôpitaux de Brest, Limoges, Rouen, Nice, Lyon et Marseille) entre janvier 2014 et mars 2015. Ils se sont d’abord présentés à une visite de dépistage et de base de référence pendant six semaines ; ensuite de quoi les patients éligibles ont été assignés (1:1:1:1) soit au bumétanide (0,5, 1,0, 2,0mg deux fois par jour) ou au placébo selon un plan de randomisation stratifié par âge et généré par ordinateur, préparé par le groupe Amatsi (Saint-Gély du Fesc, France). Les enfants avec épilepsie ont été exclus, et les médications psychotropes (incluant les antipsychotiques, les psychostimulants, les antidépresseurs, les anxiolytiques, les psychorégulateurs et les agents neuroleptiques) devaient être stoppées au moins quatre semaines avant l’entrée dans l’essai. Cela était essentiel, à la fois pour la détermination spécifique des effets du bumétanide et pour prévenir les possibles interactions potentielles inconnues. Aucune médication supplémentaire n’était permise, à l’exception notable de la mélatonine - qui traite les troubles du sommeil.

Les aminoglycosides ont été interdits du fait de la possibilité d’effets ototoxiques. Tous les patients recrutés étaient des patients externes suivis dans des centres spécialisés dans l’autisme pédiatrique (Centre de Ressources Autisme). Il ne leur était pas permis d’entamer concurremment une psychothérapie, des formations aux aptitudes sociales, ou des interventions comportementales. Le protocole approuvé par l’EMA ne considérait pas l’intelligence globale comme un critère d’éligibilité, comme dans des essais similaires en France, prenant en compte la difficulté des tests de quotient intellectuel pour les jeunes enfants. La plupart des patients entre deux et onze ans suivaient l’école maternelle ou primaire. Les centres Centre de Ressources Autisme sont composés d’équipes multidisciplinaires spécialisées et expérimentées dans le syndrome autistique, mettant en oeuvre des actions telles que les diagnostics précoces, la recherche, l’assistance, l’aide, l’information, la formation, la consultation et l’expertise, avec les familles et les professionnels de la communauté de la santé.

Pour participer à l’étude, les patients devaient compléter les critères de diagnostic de l’autisme infantile (F84.0) ou du syndrome d’Asperger (F84.5) définis par l’International Classification of Diseases-10 ; et les critères de l’Autism Diagnostic Observation Schedule-Generic (ADOS G) et de l’Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R). Ils devaient obtenir une note CARS totale supérieure à 34 points, et peser un poids supérieur ou égal à onze kilogrammes. Les maladies graves et instables, dont les maladies gastro-enterologiques, respiratoires, cardiovasculaires (allongement de l’intervalle QT), endocrinologiques, immunologiques ou hématologiques ; les dysfonctionnements hépatiques ou rénaux et les troubles neurologiques comme les crises et la microcéphalie, n’ont pas été autorisés.
L’étude a consisté en neuf visites sur une période de 19/20 semaines comme suit : visite 1 (semaine -3, sélection), visite 2 (jour 0, mesures de base), visite 3 (jour 7), visite 4 (jour 14), visite 5 (jour 21), visite 6 (jour 28), visite 7 (fin du mois 2), visite 8 (fin du mois 3) et visite 9 (fin du mois 4, suivi). Le bumétanide a été emballé et étiqueté par un organisme de recherche sous contrat indépendant. La solution placébo était indiscernable visuellement du bumétanide et emballée de la même façon que le bumétanide. À la fois les étiquettes du placébo et du bumétanide (pré-imprimées, indiscernables) portaient le numéro de la randomisation et le numéro du site. Chaque patient était vu et évalué par deux praticiens ignorants l’assignation du traitement. Un pédiatre, responsable de la gestion de l’état du patient, et incluant l’évaluation de la sécurité, les maladies courantes, la tolérance et la prescription de médicaments, le suivi des autres procédures liées au protocole, et un psychiatre pédiatrique qui évaluait la réponse au traitement avant le début du traitement et au jour 90. Les praticiens n’ont pas eu de contacts entre eux avant le verrouillage de la base de données. Les deux praticiens étaient basés sur des sites cliniques différents. Les échantillons de sang pour les analyses pharmacocinétiques étaient prélevés chez tous les patients (bumétanide et placébo) et adressés à un laboratoire central pour analyse. À chaque visite, le poids, les signes vitaux, le sang et les urines, et les tests de laboratoire étaient évalués, pour les électrolytes, la calcémie, l’acide urique, l’urée, la créatine, le glucose, l’hématocrite, les protéines, la phosphatase alcaline, l’ALAT (alanine aminotransférase), l’ASAT (aspartate aminotransférase), le gamma GT et les activités rénines et l’aldostérone (seulement à la base de référence et au jour 90), ainsi qu’un électrocardiogramme et une échographie rénale. Les effets indésirables ont été documentés selon leur sévérité, durée, attribution et conclusion.

Calcul de puissance de la taille de l’échantillon et des sous-groupes d’âge

Une taille d’échantillon de 76 patients (19 dans chaque groupe de traitement) était requise pour obtenir une puissance de 90% pour la détection d’un écart moyen de quatre points dans la variation entre la base de référence et le jour 90 dans les scores CARS entre les traitements actifs et le placébo, en utilisant une analyse de variance avec un écart de 5%. Ces calculs étaient basés sur le postulat que la déviation standard pour les évolutions dans CARS était de 4,5. Pour un échantillon de 80 patients évaluables, la puissance était de 92,5%.

L’EMA a imposé une tranche d’âge de 2 à 18 ans. La justification des sous-groupes d’âge était de recruter le même nombre d’enfants (de 2 à 8 ans) et d’adolescents (de 9 à 18 ans). Pour assurer une distribution d’âge égale dans chacun des groupes traités, ces deux groupes ont été divisés en deux sous-groupes 2-4 et 5-8, 9-13 et 14-18ans. L’âge moyen des quatre groupes était le même : 7,8±4,1 (0,5mg), 7,9±4,6 (1,0mg), 8,4±4,6 (2,0mg), 8,8±4,5 (placébo).

Un Conseil de Surveillance des Données d’Innocuité rassemblant un neurologue pédiatrique, un cardiologue, un néphrologue et un expert du diagnostic de TSA a supervisé l’essai. Un système d’assurance et de contrôle de la qualité ont été instaurés pour assurer que l’essai se déroulait et que les données étaient générées, documentées et rapportées conformément au protocole et aux exigences réglementaires. Au terme de l’étude, du bumétanide à usage compassionnel, pour une durée de six mois, a été offert aux sujets. Le commanditaire n’avait aucune responsabilité dans la collecte et l’analyse des données qui ont été entièrement réalisées sous l’égide d’une société de recherche sous contrat (Simbec-Orion, Slough, RU).

Programme de médication

Les patients recevaient une formulation de bumétanide liquide pédiatrique nouvellement développée (0,5mg ml¯¹) ou un placébo identique en couleur et en goût fabriqué par le groupe Amatsi. Ils en ont reçu 0,5, 1,0 ou 2,0mg ou le placébo deux fois par jour pendant une période de traitement à double-aveugle de trois mois (tableau 1). Pour les patients au poids supérieur ou égal à 25kg, le bumétanide était donné à 0,5, 1,0 ou 2,0mg ou le placébo, deux fois par jour. Pour les patients d’un poids inférieur à 25kg, la dose de bumétanide était calculée sur la base du poids corporel (doses de 0,02, 0,04 ou 0,08mg kg ¯¹ deux fois par jour). Pour obtenir la même distribution d’âge dans chaque groupe de traitement, les assignations aux groupes 1, 2, 3 ou placébo se basaient sur un programme de randomisation généré par ordinateur stratifié par sous-groupes d’âge (2-4, 5-8, 9-13 et 14-18 ans). La formule liquide de bumétanide a été administrée au moyen d’une seringue de dosage graduée avant le petit-déjeuner et à la fin de l’après-midi, avec un minimum de six heures entre chaque prise.
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Cheminement des patients dans chaque groupe de traitement tout au long de l’étude. Les patients enrôlés et inclus sont notés, suivis par les quatre groupes qui ont reçu 0,5, 1,0 et 2,0mg deux fois par jour et le placébo. Puis le nombre de patients quittant l’essai du fait d’un effet secondaire (AE) ou la perte de suivi est indiquée, suivie par le nombre de patients ayant complété l’essai pour chaque sous-groupe. Un des trois patients ayant abandonné dans le groupe placébo s’est retiré après la visite du jour 90 et a été considéré comme un compléteur.

Évaluations de référence et mesures des résultats


Chaque patient a été vu pendant la période d’examen et au jour 90 par un psychiatre pédiatrique qui a évalué la réponse aux traitements en se basant sur CARS comme critère principal d’évaluation. La Clinical Global Impressions Improvement Scale (CGI-I) et la Social Responsive Scale (SRS) ont été analysées en critères secondaires. CARS a été sélectionnée par l’EMA dans leurs récentes (2016) indications cliniques pour l’évaluation des symptômes clés des TSA (Guidelines on the clinical development of medicinal products for the treatment of ASD, 25 décembre 2015).

Pharmacocinétique


Un analyse pharmacocinétique de population a été réalisée sur les patients traités au bumétanide pour lesquels une information complète sur les traitements était disponible. Les concentrations de bumétanide ont été mesurées à deux visites (jour 1 et jour 90 du traitement). Pour optimiser le plan d’échantillonnage des prises de sang, les patients ont été stratifiés en deux groupes d’âge, 2-8 et 9-18 ans. Pour éviter la douleur et le stress causés par la prise de sang chez les enfants, une approche pharmacocinétique de population, requérant moins de prises de sang par patient a été mise en oeuvre. L’objectif était de comparer le profil pharmacocinétique du bumétanide dans la population pédiatrique avec celle constatée chez les adultes (tableau supplémentaire 1 et plus de détails dans les matériels supplémentaires).

Analyse statistique


Toutes les analyses d’efficacité ont été réalisées dans l’ensemble d’analyses intégral (FAS) défini comme tous les patients randomisés. Le critère principal d’évaluation était l’évolution entre la base de référence et le jour 90 du score total CARS. Les critères secondaires d’évaluation incluaient CGI et CGI-I au jour 90 ; l’évolution du SRS de la base de référence au jour 90.

Analyses prédéterminées

En raison du faible nombre de patients et du fait que le type de distribution des évolutions (jour 90/base de référence) des CARS et SRS était inconnu, nous avons appliqué des tests non paramétriques. L’analyse du critère principal d’évaluation a été réalisée en utilisant le test Kruskal-Wallis avec les comparaisons de paires ajustées Steel-Dwass dans le FAS, avec l’hypothèse d’une répartition hétérogène des scores. Les données manquantes à J90 ont été imputées comme inchangées (approche de la dernière observation rapportée (LOCF)). Le même modèle a été répété pour les compléteurs, autrement dit, quand une valeur CARS était disponible pour la base de référence et le jour 90. Les mêmes analyses ont été réalisées pour tous les critères secondaires d’efficacité.

Analyses post-hoc

Dans une analyse post-hoc, nous avons découvert que les évolutions (jour 90/base de référence) de CARS et SRS suivaient une distribution normale (tableaux supplémentaires 4 et 5). Nous avons donc réalisé une analyse post-hoc en utilisant un modèle linéaire général avec la valeur base de référence comme covariable dans la population FAS. Pour prendre en compte la multiplicité, la procédure de comparaison multiple de Dunett a été utilisée. Pour les données manquantes à J90, la méthode de l’imputation LOCF a été utilisée. (tableaux supplémentaires 3 et 5). Une analyse de sensibilité des données manquantes a été réalisée en utilisant la méthode de l’imputation multiple (tableaux supplémentaires 4 et 6). Une analyse des répondants a été réalisée dans le FAS, les hauts répondants étant définis comme les patients pour lesquels la diminution de CARS était supérieure ou égale à six points entre la base de référence et le jour 90.

Résultats


Sujets, disposition et dosage


Quatre-vingt-huit des quatre-vingt-onze enfants et adolescents engagés pour l’étude ont respecté les critères d’éligibilité (78 garçons et 10 filles ; tableau 1). Treize patients dans les groupes bumétanide ont abandonné avant la fin de l’étude du fait d’effets secondaires, dont quatre cas d’hypokaliémie modérée, cinq cas reliés à la diurèse, deux difficultés à satisfaire les conditions du protocole, un cas perdu au suivi et une erreur de diagnostic. De plus, deux patients dans le groupe placébo ont abandonné du fait de difficultés à satisfaire au protocole de l’étude (n=1). En conséquence, soixante-treize des quatre-vingt-huit patients ont complété l’essai ; la disposition des patients est présentée dans le tableau 1.

Indications démographiques et diagnostic initial
À la base de référence, les patients se plaçaient dans une tranche d’âge entre deux et dix-sept ans (moyenne±écart type : 7,8±4,1, 7,9±4,2, 8,4±4,6, 8,9±5,0, pour, respectivement, la bumétanide 0,5, 1,0, 2,0mg et le placébo). Les quatre groupes étaient similaires dans l’aspect des tranches d’âge, du nombre de patients participant et des caractéristiques cliniques, dont la moyenne des scores CARS et SRS de la base de référence (tableau supplémentaire 1).

Pharmacocinétique

Conformément à des études précédentes, nous avons constaté une absorption rapide et une demi-vie courte (entre 40 à 90 minutes, à peu près) de la formule liquide du bumétanide (tableau supplémentaire 1). Du fait de la petite taille des sous-populations, et de la tranche d’âge étendue, la stratification a été analysée dans deux groupes d’âge (2-8 et 9-18 ans). Les expositions (AUCt) calculées depuis les prédictions individuelles du modèle étaient respectivement de 77,5, 180,9 et 249,9 ng ml ¯¹, dans les groupes bumétanide 0,5, 1,0, 2,0mg pour les enfants âgés entre 2 et 8 ans. Elles étaient respectivement de 47,3, 126,7 et 158,4 dans les groupes bumétanide 0,5, 1,0 et 2,0 mg pour les patients âgés de 9 à 18 ans (tableau 1). Ces résultats confirment que les paramètres pharmacocinétiques de la solution de bumétanide à 0,5mg ml ¯¹ dans cette population pédiatrique se comparent à ceux décrits chez les adultes61626364.

Résultats en termes d’innocuité

Les effets secondaires émergeant du traitement (TEAEs) sont décrits dans le tableau 2. Les TEAEs les plus fréquents comprenaient l’hypokaliémie, la diurèse et la perte de l’appétit, la déshydratation et l’asthénie. Tous étaient liés aux effets inhibiteurs du bumétanide sur le NKCC2, le symport luminal NA-K-2CI, dans le segment ascendant prononcé de l’anse de Henle qui module l’homéostasie de l’eau et des électrolytes656667. La fréquence et l’incidence des TEAEs étaient directement corrélées à la dose de bumétanide administrée. La plus grande fréquence de TEAEs se trouvait dans le groupe de la bumétanide 2,0mg (121) suivi par le groupe 1,0mg (118), 0,5mg (76) et placébo (39). La différence minime entre les groupes 2,0 et 1,0mg était due au plus grand nombre d’abandons dans le groupe 2,0mg. Tous les TEAEs ont été résolus à l’arrêt du traitement.

Quatre TEAEs ont été classifiés comme sérieux. Trois ont été considérés comme reliés au bumétanide : dans le groupe 0,5mg deux fois par jour, un patient a reçu une surdose du fait d’une négligence parentale ; dans les groupes de bumétanide 1,0 et 2,0mg deux fois par jour, un patient a présenté une hypokaliémie modérée. Dix patients, sept dans le groupe 2,0mg et trois dans le groupe 1,0mg ont été retirés de l’étude. Les taux de retrait étaient respectivement de 0%, 17% et 43% dans les groupes 0,5, 1,0 et 2,0mg de bumétanide deux fois par jour, à comparer à 14% dans le groupe placébo. Les retraits de l’étude du fait d’un effet secondaire ont été signalés pour trois patients dans le groupe 1,0mg deux fois par jour : anorexie et fatigue (n=1), changement de comportement (n=1), hypokaliémie modérée (n=1) ; et pour six patients du groupe 2,0mg deux fois par jour : hypokaliémie modérée (n=3), anorexie et fatigue (n=2) et polyurie (n=1). La pression sanguine et les résultats de routine des tests en laboratoire ne variaient pas significativement entre les groupes bumétanide et placébo. Aucune perte d’audition n’a été signalée. Les échographies rénales n’ont pas révélé d’anormalités dues aux traitements. Les TEAEs correspondaient aux observations précédentes6869 chez les adultes recevant des diurétiques de l’anse.

Comme attendu, le TEAE le plus fréquent observé dans les groupes traités au bumétanide a été l’hypokaliémie : soit légère (entre 3,0 et 3,5m?) ou modérée (entre 2,0 et 3,0m?). L’hypokaliémie se présentait peu de temps après le début de l’essai et était détectée à la première visite suivant le début du traitement, au jour 7, dans les groupes 1,0 et 2,0mg deux fois par jour. Tous les patients présentant de l’hypokaliémie se sont vus administrer des suppléments de potassium progressifs et se sont vus conseiller une alimentation riche en potassium. Ces procédures ont permis un retour progressif à la normale (tableau supplémentaire 2). De plus, l’hypokaliémie se présentait le plus fréquemment pendant la première semaine du traitement et dépendait de la dose de traitement, se présentant plus fréquemment avec les doses de 1,0 et 2,0mg plutôt que dans le dosage 0,5mg de bumétanide (tableau supplémentaire 3). Il n’y avait pas de relation directe entre l’âge et les TEAEs. La fréquence de l’hypokaliémie modérée était comparable quand les patients étaient séparés en deux sous-groupes d’âge 2-18 et 9-18 ans (tableau supplémentaire 2). Aucun patient avec hypokaliémie légère ou modérée n’a développé d’arythmie cardiaque ou de complications neuromusculaires. L’hypokaliémie était accompagnée d’hypochlorémie, mais pas d’hyponatrémie, et s’est rapidement améliorée avec une alimentation riche en potassium et des suppléments oraux de potassium. De manière intéressante, chez les dix-neuf patients ayant participé à la prolongation de six mois, et qui ont reçu du bumétanide deux fois par jour à la dose de 0,5mg pendant la première semaine puis sont passés à 1,0mg deux fois par jour, une hypokaliémie modérée (2,9m?) n’a été observée que chez un patient (5%) au jour 180, suggérant ainsi qu’une augmentation progressive du dosage pourrait réduire l’hypokaliémie. Par conséquent, les TEAEs provoqués par le bumétanide chez les enfants et les adolescents sont conformes aux études sur les adultes précédentes, et la médication est sûre sous réserve que l’équilibre électrolytique soit surveillé et contrôlé 707172.

Résultats principaux


Le synopsis de l’essai qui ciblait principalement la détermination des doses les plus efficaces dans l’ensemble de la population pédiatrique est parvenu à de petites sous-populations, excluant donc une analyse détaillée des résultats sur la base d’une sous-population. Toutes les données d’efficacité sont résumées dans le tableau 2.

Score CARS

Les scores CARS moyens initiaux étaient similaires dans tous les groupes de traitement des six centres cliniques et dépassaient le seuil de l’autisme sévère, comme requis par l’EMA (>34). Dans le FAS, les valeurs moyennes de CARS dans tous les groupes traités au bumétanide a plus baissé en 90 jours que dans le groupe placébo. Le test Kruskal-Wallis d’une variation entre les groupes de traitement n’a pas donné de pertinence statistique (P-value=0,068) dans le FAS.
La variation entre les groupes bumétanide 1,0mg et placébo dans la population FAS n’a pas donné de pertinence statistique avec le modèle linéaire général post hoc (P=0,3966) mais la variation entre les groupes bumétanide 0,5mg et placébo a été statistiquement pertinente -3,06(95%CI=[-5,63; -0,49], P=0,015) (tableau supplémentaire 3). Des variations similaires dépendantes du dosage entre les groupes bumétanide et placébo ont été aussi trouvées par la méthode de l’imputation multiple (tableau supplémentaire 4).

Pour les compléteurs, la valeur moyenne a baissé entre la base de référence et le jour 90 et la variation entre tous les groupes de traitement était significative (Kruskal-Wallis P=0,015). La variation moyenne la plus grande a été dans le groupe bumétanide 2,0mg (-5,35±3,88) et la plus faible dans le groupe placébo (-1,79±2,39 ; Steel-Dwass P=0,017 ; tableau 2). La proportion des patients répondant fortement dans les scores CARS différaient significativement entre les groupes bumétanide et placébo. Par conséquent, 23 patients traités au bumétanide et seulement un membre du groupe placébo ont montré une réduction supérieure à six points dans CARS entre la base de référence et le jour 90 (bumétanide 0,5mg, 50% n=10 ; 1,0mg 22% n=5 ; 2,0mg 36% n=8) et placébo (4% n=1 ; P=0,0057 ; tableau 3). Ces variations sont statistiquement significatives (tableau 3). Cela est aussi illustré dans l’illustration 2, dans lequel chaque barre représente les modifications individuelles de CARS chez les compléteurs des groupes bumétanide (bleu) et placébo (orange). À une exception, aucun patient recevant le placébo n’a présenté d’amélioration supérieure à cinq points CARS. L’amélioration CARS a été plus grande chez les patients plus âgés (de 9 à 18 ans, bumétanide 4,59±4,24 contre placébo 1,50±2,13) que chez les jeunes enfants (de 2 à 8 ans, bumétanide 2,97±3,50 contre placébo 1,75±2,60). Par conséquent, le bumétanide améliore les symptômes clés des TSA déterminés par l’échelle CARS.
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Les modifications chez les compléteurs du score total CARS entre la base de référence et le jour 90 après bumétanide (barres bleues ; n=52) et placébo (barres oranges ; n=21). Tous les changements ont été calculés depuis les valeurs initiales de chaque participant individuel à la base de référence. Remarquez une amélioration significative de l’échelle CARS après la période de traitement (>4) est presqu’entièrement restreinte aux patients traités au bumétanide (seulement un placébo). CARS, Childhood Autisme Rating Scale.

Score SRS


La variation entre les groupes de traitement de la réduction du score global SRS a été statistiquement significative avec le test Kruskal-Wallis (P=0,02 ; tableau 2). L’amélioration a été supérieure à dix points aux trois doses testées, avec la baisse la plus importante dans le groupe de traitement au bumétanide 2,0mg (-21,8±19,8 contre -1,55±20,38, pour respectivement le bumétanide et le placébo). Dans les sous-échelles SRS, des variations statistiquement significatives ont été observées dans les sous-catégories de la communication sociale (P=0,039) et les intérêts restreints et comportements répétitifs (P=0,002 ; tableau 4) mais non dans la cognition sociale, la motivation ou la conscience sociale. Avec le modèle linéaire général post hoc et la méthode LOCF pour pallier les données manquantes à J90, la variation entre les groupes bumétanide et placébo était statistiquement significative avec le 2,0mg, mais non les 0,5 et 1,0mg (tableau supplémentaire 5). Avec le modèle linéaire général post hoc et la méthode de l’imputation multiple, la variation entre le bumétanide et le placébo dans la population FAS était statistiquement significative avec les 1,0 et 2,0mg (P=0,036 et 0,008) mais non dans la population 0,5mg (P=0,261 ; tableau supplémentaire 6). Par conséquent, le bumétanide atténue chez les compléteurs le score global SRS, particulièrement pour la communication sociale et les intérêts restreints.
Score CGI-I

Le CGI-I déterminé à la fin de l’essai (J90) était significativement différent pour le score total entre les groupes bumétanide et placébo (P=0,0043). Un seul patient sous placébo s’est nettement amélioré au jour 90 en comparaison des dix-sept patients traités au bumétanide (tableau 2). Aucune dépendance de la dose n’a été observée pour les patients traités au bumétanide.

Du fait de la taille réduite des différents sous-groupes et de l’échantillon, il est difficile de déterminer des liens quantitatifs entre les différentes échelles avant et après le traitement. De tels liens sont, toutefois, suggérés qualitativement dans les tableaux 3 et 4. Le tableau 3 montre la relation entre les échelles CGI-I et CARS. Les patients les plus améliorés sur l’échelle CGI-I ont aussi présenté la plus forte baisse dans l’échelle CARS. Les tableaux 4a et 4b montrent une relation similaire entre CARS et SRS en comparant les altérations des deux échelles comme fonction de la sévérité du TSA, déterminée par les valeurs seuil de <29, 29-36, >36 points, considérées respectivement comme les sévérités du TSA basses, moyennes ou hautes (présentées respectivement en bleu, rouge et noir). Au jour 0, de nombreux enfants avaient des niveaux CARS de moyens à haut, et aucun score bas (<29) dans les valeurs globales de SRS. Après le traitement (J90), de nombreux enfants avaient glissé d’un TSA sévère à modéré et de modéré à bas dans l’estimation CARS, et les scores SRS ont aussi glissé vers la partie basse de l’ordonnée. Par conséquent, les résultats suggèrent que la sévérité du TSA a été atténuée chez de nombreux enfants dans les deux échelles.
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L’atténuation dans l’échelle CARS se corrèle à l’atténuation CGI. Les scores CARS et les valeurs CGI-I des compléteurs sont montrés après la fin de l’essai (J90). Les patients traités au bumétanide sont dans un cercle bleu (N=52) et les placébo dans des triangles oranges (N=21). Notez que les enfants les plus - ou très - améliorés avec l’évaluation CGI étaient presqu’entièrement limités au groupe traité à la bumétanide (seulement un placébo) et corrélées avec les atténuations CARS les plus importantes (ordonnée). CARS, Childhood Autism Rating Scale ; CGI-I, Clinical Global Impressions Improvement scale.
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La relation entre les résultats des échelles de comportement des patients traités (compléteurs). (a) et (b) Relation entre le score CARS total et le score SRS2 pour les patients avant (a) et après (b) le traitement. CARS<29 : TSA faible (bulle bleue), 29≤CARS<36 : TSA modéré (bulle rouge) et CARS≥36 : TSA sévère (bulle noire). TSA, Troubles du Spectre Autistique ; CARS, Childhood Autism Rating Scale ; SRS, Social Responsive Scale.

Discussion

Notre premier objectif dans cette étude était de déterminer la dose la plus favorable de bumétanide dans la population pédiatrique. Dans la continuité d’études précédentes, nos résultats ont montré que le bumétanide est sûr mais est associé à des effets secondaires liés à la diurèse et à la déshydratation. L’hypokaliémie est cliniquement maîtrisable avec un supplément en potassium, la posologie et une hydratation attentive du patient. Ces dispositions sont conformes à plus d’une décade d’expérimentations sur les médicaments de la diurétique de l’anse. Nous avons mis en oeuvre un traitement deux fois par jour pour augmenter l’exposition du patient au bumétanide considérant sa courte vie. Les résultats suggèrent que la fréquence et la sévérité des effets secondaires augmentent avec la dose, alors qu’il n’y avait pas de relation claire dose/réponse pour l’efficacité. Les résultats de cette étude de détermination de la dose a démontré la plus grande efficacité du bumétanide 2,0mg deux fois par jour sur à la fois les critères d’évaluation principaux et secondaires. Néanmoins, considérant le taux des abandons (33,3%), le nombre (121 TEAEs) et la sévérité des effets secondaires dans le groupe de dosage, il ne sera pas retenu pour les futurs essais Phase III. La dose de 1,0mg deux fois par jour apparait être le meilleur compromis entre la sécurité et l’efficacité.

Nos observations ont fourni une expérience importante de la médication dans toutes les tranches d’âge pédiatrique 73747576. Bien que les TEAEs soient en accord avec des rapports bien décrits précédents, ils soulignent la nécessité de contrôler les électrolytes et l’hydratation. Il n’y avait pas de relation simple entre les TEAEs et l’efficacité. Par conséquent, aucun des patients modérément hypokaliémiques (<3m?l¯¹) n’étaient du groupe des patients répondant fortement, avec au moins six points de modification dans CARS entre la base de référence et le jour 90. Dans l’analyse FAS, les plus fortes baisses des scores CARS ont été observées dans le groupe 0,5mg, alors que la plus haute fréquence d’effets secondaires en AEs se trouvait dans le groupe 2,0mg. Le bumétanide agit sur deux tissus cibles (les reins et le cerveau) et sur deux fonctions physiologiquement indépendantes. Le manque d’une relation directe entre l’efficacité et la sécurité est illustrée par nos constatations ; le défaut de relation dose-effet pour l’efficacité mais une augmentation liée à la dose de la fréquence et de la sévérité des AEs.
Nos résultats suggèrent que le bumétanide est efficace dans l’amélioration des symptômes liés aux TSA dans toutes les tranches d’âge pédiatriques comme évalué par CARS, CGI-I et SRS. Les résultats avec CARS sont saisissants quand on évalue les compléteurs de l’essai (73 sur 88). Des effets significatifs ont été aussi observés avec d’autres échelles dont le CGI et le score total SRS, établi par les parents, avec une amélioration supérieure aux dix points considérés comme pertinents du point de vue clinique. Dans la continuité de notre précédent essai unicentrique77, le comportement le plus constamment modifié noté par les parents dans les sous-échelles SRS sont la communication sociale et les intérêts restreints. Singulièrement, les répondeurs ont été trouvés dans toutes les sous-populations, âges et sévérité du TSA selon les scores CARS, suggérant que le traitement n’est pas restreint à un groupe particulier. L’atténuation parallèle observée avec les trois échelles souligne le parallélisme entre l’évaluation par les parents et le psychiatre pédiatrique.

Nos résultats confirment ceux d’essais plus modestes réalisés précédemment787980. Dans le précédent essai randomisé à double-aveugle unisite (54 enfants âgés entre 3 et 11 ans), le bumétanide (1mg chaque jour pendant trois mois) améliorait les comportements des TSA, tels qu’évalués par CARS et CGI. Dans un autre essai, les enfants traités au bumétanide et à l’ABA ont plus progressé que les enfants avec ABA et un placébo, selon les CGI et ABC, mais pas dans CARS81. Dans une étude ouverte, le bumétanide a amélioré la communication visuelle et la reconnaissance des silhouettes émotionnelles chez huit adolescents avec TSA alors que les silhouettes neutres n’étaient pas affectées82. Avec l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, les silhouettes émotionnelles mais non neutres ont activé des régions corticales importantes après, mais pas avant, le traitement au bumétanide, suggérant des altérations du seuil d’activation par les images pertinentes83. Le bumétanide a rétabli des spectres de puissance EEGs altérés chez un adolescent avec TSA et des paramètres sensoriels dans une autre étude84. Cet adolescent présentait une réaction paradoxale aux benzodiazépines que l’on considère comme reflétant les actions excitatrices de GABA et de hauts niveaux de (CI¯)ᵢ 85. Collectivement, ces études suggèrent que le bumétanide pourrait offrir un nouveau traitement des TSA.

Transcrire la recherche animale en un traitement humain est difficile en soi du fait du manque de critères efficaces pour déterminer les critères adéquats des TSA chez les rongeurs. De plus, la mesure des niveaux (CI¯)ᵢ dans les neurones centraux humains n’est pas possible sans que des résections chirurgicales soient réalisées et en conséquence, nous ne savons pas si ils sont anormalement élevés. Toutefois, dans deux modèles animaux des TSA, les concentrations (CI¯)ᵢ sont élevées dans les neurones corticaux et le bumétanide atténue les caractéristiques électriques et comportementales du trouble868788. Nos résultats suggèrent que le bumétanide, connu pour agir spécifiquement sur le NKCC1 dans les neurones centraux, a atténué la sévérité du TSA. Il n’est pas possible de fournir une explication mécanique comme l’atténuation par le bumétanide de certains symptômes clés des TSA, mais pas des autres. Toute conjecture sur ces problèmes complexes serait hautement spéculative à ce stade. Toutefois, cela souligne que les TSA sont des troubles neurodéveloppementaux à la survenue précoce, provoqués par des médicaments, des agents environnementaux et génétiques intra-utérins899091929394. Dans la suite du concept de la ‘Neuroarcheologie’95, il est suggéré que ces événements pathogènes précoces s’écartent des séquences développementales menant à la persistance dans le cerveau adulte de caractéristiques immatures dont de hauts niveaux (CI¯)ᵢ et d’actions excitatrices GABA96979899100. Une étude récente montre l’importance des processus développementaux dans l’intégration périphérique de l’information sensorielle dans la pathogenèse des TSA et du syndrome de Rett101. Par conséquent, les observations cliniques et expérimentales convergentes suggèrent que le bumétanide pourrait fournir une nouvelle stratégie thérapeutique qui améliore les symptômes des TSA sans le guérir, comme suggéré par la récurrence des symptômes à l’arrêt du traitement.

Il existe de nombreuses limitations importantes à cette étude. La petite taille de la population et la courte période d’observation limitent la détermination des meilleurs répondeurs en termes d’âge, de sévérité et de caractéristiques cliniques. Il est aussi impossible à présent d’affirmer que le bumétanide agira sur l’ensemble de la population pédiatrique TSA, les enfants et les adolescents prenant d’autres médications et/ou ayant d’autres comorbidités ayant été exclus. En dépit des données convaincantes sur le niveau élevé de chlorure intracellulaire dans les modèles animaux, il est impossible de déterminer ces niveaux chez les patients avec autisme et, par conséquent, nous devons nous appuyer sur l’hypothèse qu’il s’agit bien du même mécanisme chez les humains. Toutefois, la haute spécificité du bumétanide sur les importateurs de chlorure NKCC1 du cerveau et NKCC2 des reins orientent fortement en faveur de cette hypothèse. La petitesse de nos sous-populations exclue une analyse des comorbidités comme le trouble de l’hyperactivité avec déficit de l’attention ou la dépression et leurs liens avec l’efficacité. Une limitation additionnelle importante concerne le manque d’informations sur les prédicateurs de réponse du traitement, comprenant le quotient intellectuel, la scolarisation et la comorbidité. Cela limite les conclusions du fait de l’extrême hétérogénéité des TSA, et nos futurs essais cliniques devront incorporer ces mesures. Finalement, les actions diurétiques du bumétanide impactent aussi la procédure d’aveuglement. Pour réduire cet impact, le psychiatre a été séparé du pédiatre traitant l’enfant et était donc aveugle au traitement. De plus, la convergence des résultats basés sur des scores réalisés par des soignants et des psychiatres réduit l’impact du diurétique sur l’aveuglement. Clairement, cette étude doit être considérée comme une source de données sur la sécurité et la posologie du bumétanide et elle fournit un appui supplémentaire à la justification d’un grand essai de Phase III multisite européen.

Conflits d’intérêts

L’étude a été parrainée par Neurochlore, une société de biotechnologie dédiée au développement de nouvelles thérapies de l’autisme et d’autres troubles développementaux. EL, DR, et YB-A sont les fondateurs et actionnaires de la société. Les autres auteurs déclarent qu’il n’existe pas de conflits d’intérêts. Le financement de l’étude provient d’un investissement de Symmetry Capital, d’une subvention de l’Agence Nationale de la Recherche française (ANR-12-RPIB-0001-1) et de prêts du gouvernement français. Nous sommes reconnaissants à la fondation Bettencourt-Schuller pour son soutien aux recherches expérimentales sur les TSA.

Remerciements


Nous sommes reconnaissants aux docteurs E Loth, W Chung et D Ferrari pour leurs commentaires utiles sur l’article et à M Conesa pour ses contributions à l’analyse de l’essai clinique.

Des informations supplémentaires accompagnent l’article sur le site web Translational Psychiatry.
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Jean
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Re: Recherches sur le bumétanide

#528 Message par Jean » jeudi 20 avril 2017 à 22:50

Références :

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59 Lemonnier E, Robin G, Degrez C, Tyzio R, Grandgeorge M, Ben-Ari Y. Treating Fragile X syndrome with the diuretic bumetanide: a case report. Acta Paediatr 2013; 102: e288-e290.
60 Du L, Shan L, Wang B, Li H, Xu Z, Staal WG et al. A pilot study on the combination of applied behavior analysis and bumetanide treatment for children for autism. J Child Adolesc Psychopharmacol 2015; 25: 585-588.
61 Ward A, Heel RC. Bumetanide. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1984; 28: 426-464.
62 Lopez-Sambas AM, Adams JA, Goldberg RN, Modi MW. The pharmacokinetics of bumetanide in the newborn infant. Biol Neonate 1997; 72: 265-272.
63 Marshall JD, Wells TG, Letzig L, Kearns GL. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of bumetanide in critically ill pediatric patients. J Clin Pharmacol 1998; 38: 994-1002.
64 Holazo AA, Colburn WA, Gustafson JH, Young RL, Parsonnet M. Pharmacokinetics of bumetanide following intravenous intramuscular, and oral administrations to normal subjects. J Pharm Sci 1984; 73: 1108-1113.
65 Ramsay LE, McInnes GT, Hettiarachchi J, Shelton J, Scott P. Bumetanide and frusemide: a comparison of dose-response curves in healthy men. Br J Clin Pharmacol 1978; 5: 243-247.
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67 Ares GR, Careers PS, Ortiz PA. Molecular regulation of NKCC2 in the thick ascending limb. Am J Physiol Renal Physiol 2011; 301: F1143-F1159.
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70 Ramsay LE, McInnes GT, Hettiarachchi J, Shelton J, Scott P. Bumetanide and frusemide: a comparison of dose-response curves in healthy men. Br J Clin Pharmacol 1978; 5: 243-247.
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73 Lopez-Sambas AM, Adams JA, Goldberg RN, Modi MW. The pharmacokinetics of bumetanide in the newborn infant. Biol Neonate 1997; 72: 265-272.
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78 Lemonnier E, Degrez C, Phelep M, Tyzio R, Josse F, Grandgeorge M et al. A randomized controlled trial of bumetanide in the treatment of autism in children. Transl Psychiatry 2012; 2: e202.
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81 Du L, Shan L, Wang B, Li H, Xu Z, Staal WG et al. A pilot study on the combination of applied behavior analysis and bumetanide treatment for children for autism. J Child Adolesc Psychopharmacol 2015; 25: 585-588.
82 Hadjikhani N, Zürcher NR, Rogier O, Ruest T, Hippolyte L, Ben-Ari Y et al. Improving emotional face perception in autism with diuretic bumetanide: a proof-of-concept behavioral and functional brain imaging pilot study. Autism 2015; 19: 149-157.
83 Hadjikhani N, Zürcher NR, Rogier O, Ruest T, Hippolyte L, Ben-Ari Y et al. Improving emotional face perception in autism with diuretic bumetanide: a proof-of-concept behavioral and functional brain imaging pilot study. Autism 2015; 19: 149-157.
84 Bruining H, Passtoors L, Goriounova N, Jansen F, Hakvoort B, de Jonge M et al. Paradoxical benzodiazepine response: a rationale for bumetanide in neurodevelopment disorders? Pediatrics 2015; 136: e539-e543.
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86 Tyzio R, Nardou R, Ferrari DC, Tsintsadze T, Shahrokhi A, Eftekhari S et al. Oxytocin-mediated GABA inhibition during delivery attenuates autism pathogenesis in rodent offspring. Science 2014; 343: 675-679.
87 He Q, Nomura T, Xu J, Contractor A. The developmental switch in GABA polarity is delayed in fragile X mice. J Neurosci 2014; 34: 446-450.
88 Eftekhari S, Shahrokhi A, Tsintsadze V, Nardou R, Brouchoud C, Conesa M et al. Response to comment on ‘Oxytocin-mediated GABA inhibition during delivery attenuates autism pathogenesis in rodent offspring.’. Science 2014; 346: 176-176.
89 Autism Genome Project Consortium, Szatmari P, Paterson AD, Zwaigenbaum L, Roberts W, Brian J et al. Mapping autism risk loci using genetic linkage and chromosomal rearrangements. Nat Genet 2007; 39: 319-328.
90 Bourgeron T. A synaptic trek to autism. Curr Opin Neurobiol 2009; 19: 231-234.
91 Tyzio R, Nardou R, Ferrari DC, Tsintsadze T, Shahrokhi A, Eftekhari S et al. Oxytocin-mediated GABA inhibition during delivery attenuates autism pathogenesis in rodent offspring. Science 2014; 343: 675-679.
92 Courchesne E, Mouton PR, Calhoun ME, Semendeferi K, hrens-Barbeau C, Hallet MJ et al. Neuron Number and size in prefrontal cortex of children with autism. JAMA 2011; 306: 2001-2010.
93 Thompson BL, Levitt P, Stanwood GD. Prenatal exposure to drugs: effects on brain development and implications for policy and education. Nat Rev Neurosci 2009; 10: 303-312.
94 Ben-Ari Y. Neuro-archaeology: pre-symptomatic architecture and signature of neurological disorders. Trends Neurosci 2008; 31: 626-636.
95 Ben-Ari Y. Neuro-archaeology: pre-symptomatic architecture and signature of neurological disorders. Trends Neurosci 2008; 31: 626-636.
96 Holmes GL, Tian C, Hernan AE, Flynn S, Camp D, Barry J. Alterations in sociability and functional brain connectivity caused by early-life seizures are prevented by bumetanide. Neurobiol Dis 2015; 77: 204-219.
97 Tyzio R, Nardou R, Ferrari DC, Tsintsadze T, Shahrokhi A, Eftekhari S et al. Oxytocin-mediated GABA inhibition during delivery attenuates autism pathogenesis in rodent offspring. Science 2014; 343: 675-679.
98 He Q, Nomura T, Xu J, Contractor A. The developmental switch in GABA polarity is delayed in fragile X mice. J Neurosci 2014; 34: 446-450.
99 Eftekhari S, Shahrokhi A, Tsintsadze V, Nardou R, Brouchoud C, Conesa M et al. Response to comment on ‘Oxytocin-mediated GABA inhibition during delivery attenuates autism pathogenesis in rodent offspring.’. Science 2014; 346: 176-176.
100 Thompson BL, Levitt P, Stanwood GD. Prenatal exposure to drugs: effects on brain development and implications for policy and education. Nat Rev Neurosci 2009; 10: 303-312.
101 Orefice LL, Zimmerman AL, Chirilia AM, Sleboda SJ, Head JP, Ginty DD. Peripheral mechanosensory neuron dysfunction underlies tactile and behavioral deficits in mouse models of ASDs. Cell 2016; 166: 299-313.
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Re: Recherches sur le bumétanide

#529 Message par olivierfh » vendredi 21 avril 2017 à 8:40

Ma présentation - HQI (11/2016), TSA de type syndrome d'Asperger (03/2017).
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Re: Recherches sur le bumétanide

#530 Message par Jean » vendredi 21 avril 2017 à 9:20

Merci. Je savais que j'avais ce lien à ajouter. 8)
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Re: Recherches sur le bumétanide

#531 Message par Papillons » jeudi 11 mai 2017 à 13:51

Bonjour,
Je reviens vous donner des nouvelles. Cela fait maintenant un mois que notre fils prend de la Bumetanide et en dehors d'une petite difficulté à stabiliser le potassium (complémentation) et de qq pipis au lit, il n'y a rien de très problématique à signaler.
Le traitement marche :). Notre fils est plus présent, plus curieux aussi dans des situations interactionnelles. Il a une bien meilleure concentration, je le vois notamment dans les jeux de société stratégiques ou encore pour les devoirs :). Il apprécie de prendre le traitement, me dit qu'il se sent mieux avec et que les interactions sont plus faciles à comprendre pour lui (bon, ce n'est pas en spontané, mais en réponse à mes questions avec réponses multiples proposées). Il est aussi plus pre-adolescent, un peu insolent par moment et il fait plus de blagues.
Je ne leur ai pas signalé ce traitement pour ne pas les influencer, mais ai eu des retours positifs des encadrants de son GHS et de son orthophoniste.
Ma description paraît très remarquable, aussi je tiens à ajouter que ce sont de petites choses, assez subtiles, que l'on remarque et on se dit "tiens tiens". Ce n'est pas la grande révolution, mon fils est toujours bel et bien à part, mais ça ne fait qu'un mois de traitement et c'est déjà un facilitateur bien appréciable pour lui.
To be continued...
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Re: Recherches sur le bumétanide

#532 Message par Nanar02 » jeudi 11 mai 2017 à 19:59

Tant mieux pour ton enfant, ce sont des débuts prometteurs et j'espère que les effets bénéfiques seront plus agréables pour toute la famille.
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Re: Recherches sur le bumétanide

#533 Message par Papillons » samedi 13 mai 2017 à 9:09

Merci, c'est gentil :D
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Re: Recherches sur le bumétanide

#534 Message par olivierfh » mardi 20 juin 2017 à 11:50

Papillons a écrit :Ce n'est pas la grande révolution, mon fils est toujours bel et bien à part, mais ça ne fait qu'un mois de traitement et c'est déjà un facilitateur bien appréciable pour lui.
Ça correspond bien à ce que je calculais ici à partir de l'article: par rapport à 34 seuil d'autisme sévère, CARS moyen 41 diminué à 38 avec 1 mg (tableau 2), c'est-à-dire 1/2 en moins au-delà du seuil, ce qui est très appréciable mais n'est pas non plus rendre non autiste.
Ma présentation - HQI (11/2016), TSA de type syndrome d'Asperger (03/2017).
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Re: Recherches sur le bumétanide

#535 Message par Jean » mardi 30 janvier 2018 à 15:22

Journal International de Médecine - Publié le 29/01/2018
Un diurétique dans l’autisme : où en est-on ?
Depuis quelques années, le chercheur en neurobiologie Yehezkel Ben-Ari ainsi que le pédopsychiatre Eric Lemonnier proposent une nouvelle approche dans le champ du traitement de l’autisme. Elle sonne d’abord comme une absurdité, puis comme un espoir. Il s’agit du traitement (et peut-être de la prévention) des troubles du spectre autistique à l’aide d’un diurétique. En l’occurrence un diurétique relativement peu utilisé par les cardiologues : le bumétanide.

Le Pr Ben-Ari est venu présenter lors du 16e congrès de l’encéphale d’une part le cheminement conceptuel conduisant à l’utilisation d’un diurétique dans l’autisme, et d’autre part l’état d’avancement de ce projet de recherche. La thèse principale du Pr Ben-Ari est que le développement cérébral ne repose pas sur un programme automatique immuable, mais qu’il faut en permanence valider et contrôler ce qui se construit, via une activité électrique.

Une idée : et si c’était un problème de chlore ?

Lors d’une pathologie du développement cérébral, des neurones immatures vont perdurer et rester non fonctionnels. Ces neurones mal placés ou mal connectés peuvent générer une activité aberrante qui perturbe l’activité normale du cerveau, et peuvent donc en altérer le développement. Ces "traces" du développement anormal conduisent au concept de neuro-archéologie. En thérapeutique, l’idée serait de pouvoir inhiber sélectivement l’activité des neurones immatures.

Il semble qu’au cours de l’autisme, l’action sur les canaux-récepteurs GABA par les benzodiazépines n’entraine pas un effet inhibiteur mais excitateur, ce qui (en se basant également sur des modèles animaux) conduit à penser que la concentration intracellulaire de chlore est augmentée dans certains neurones au cours de l’autisme. Comment faire baisser la concentration de chlore ? En agissant sur le co-transporteur NKCC1, d’où l’utilisation du bumétanide.

La concentration intracellulaire neuronale élevée est un phénomène normal durant le développement cérébral avant l’accouchement, et qui disparait à la naissance sous l’effet de l’ocytocine. Dans des modèles murins d’autisme (X fragile, et valproate in utero), l’administration à la femelle gestante de bumétanide avant la mise bas permet de diminuer nettement les symptômes " autistiques " des souris y compris à l’âge adulte (voir : Comment un diurétique pourrait-il être efficace dans l’autisme ?)

Déjà une étude pilote et deux essais de phase II positifs


L’ensemble repose donc sur l’idée, de plus en plus validée scientifiquement, selon laquelle l’autisme est avant tout une pathologie neuro-développementale. Où en est l’application de ce modèle chez l’humain ? Une première étude pilote (1), puis un essai contrôlé randomisé sur 60 enfants publiés en 2012 (2) ont montré des résultats encourageants, alors largement relayés par la presse, y compris par le JIM. Ces premiers résultats n’ont cependant pas manqué de soulever les critiques, presque autant qu’ils suscitaient l’espoir. Par la suite, dans une étude en ouvert utilisant l’IRM fonctionnelle, on a pu montrer sur un petit nombre de patients que le bumétanide durant 10 mois pourrait améliorer la reconnaissance émotionnelle (3). Enfin, un essai de phase IIb, publié en 2017 et portant sur 88 patients a confirmé les résultats obtenus en 2012 (4).

Il reste donc maintenant au Pr Ben-Ari et son équipe la tâche de confirmer ces résultats lors d’un essai de phase III. Pour cela, il a dû développer l’entreprise Neurochlore dédiée à la réalisation de projets de recherche fondamentale et clinique autour du chlore dans l’autisme. Quatre cent enfants devraient être inclus dans l’étude. Il espère une commercialisation du bumétanide dans cette indication dès 2021.

Notons que, dans les essais déjà réalisés, ce traitement est dépourvu d’effets indésirables graves. Il a simplement été noté des cas d’hypokaliémie simplement corrigés par supplémentation potassique. Bien entendu, comme le souligne le Pr Ben-Ari et la vidéo de patient « avant / après » bumétanide qu’il a pu diffuser lors du congrès, il ne s’agirait pas là d’un traitement « miracle », mais d’un traitement adjuvant apportant une aide, on l’espère, précieuse à la prise en charge globale des patients.

(1) Lemonnier E, Ben-Ari Y. The diuretic bumetanide decreases autistic behaviour in five infants treated during 3 months with no side effects. Acta Paediatr Oslo Nor 1992. déc 2010;99(12):1885-8.
(2) Lemonnier E, Degrez C, Phelep M, Tyzio R, Josse F, Grandgeorge M, et al. A randomised controlled trial of bumetanide in the treatment of autism in children. Transl Psychiatry. déc 2012;2(12):e202.
(3) Hadjikhani N, Zürcher NR, Rogier O, Ruest T, Hippolyte L, Ben-Ari Y, et al. Improving emotional face perception in autism with diuretic bumetanide: A proof-of-concept behavioral and functional brain imaging pilot study. Autism. 1 févr 2015;19(2):149‑57.
(4) Lemonnier E, Villeneuve N, Sonie S, Serret S, Rosier A, Roue M, et al. Effects of bumetanide on neurobehavioral function in children and adolescents with autism spectrum disorders. Transl Psychiatry. mars 2017;7(3):e1056.

Dr Alexandre Haroche
Référence
Y. Ben Ari. Cibler les canaux chlore dans l’autisme et les maladies psychiatriques. 16e congrès de l’Encéphale. 24 au 26 janvier 2018, Paris.
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Re: Recherches sur le bumétanide

#536 Message par Aby » lundi 5 février 2018 à 8:03

Spoiler : @ Papillon : 
si tu passes par là : comment ça évolue pour ton fils ?
" Etre différent, c'est normal ! "

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Re: Recherches sur le bumétanide

#537 Message par Papillons » lundi 5 février 2018 à 8:27

Bonjour Aby,
Ça va bien. Il continue à en prendre mais en demi-dose parce qu'il a du mal à stabiliser au niveau du potassium, donc il a un grosse complémentation en potassium aussi. Il évolue bien , c'est un facilitateur je trouve: l'interaction est plus facile pour lui, je trouve, il plane moins. Mais c'est moins flagrant en demi-doses (1/2 matin et à 17h) qu'en 1 cp matin et soir où il était plus présent et actif dans les échanges par exemple.
Bonne journée
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Re: Recherches sur le bumétanide

#538 Message par Aby » mercredi 7 février 2018 à 10:45

Merci pour les nouvelles Papillons, c'est encourageant mais dommage néanmoins qu'il ne puisse pas prendre ses 2 comprimés par jour avec ce problème de carence en potassium.
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Re: Recherches sur le bumétanide

#539 Message par olivierfh » mercredi 7 février 2018 à 11:23

Aby a écrit :prendre ses 2 comprimés par jour
Avec combien de mg de bumétanide par comprimé? parce que dans l'article cité plus haut la dose suggérée, au-delà de laquelle on gagne moins par rapport aux inconvénients, était 1 mg/jour.
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Re: Recherches sur le bumétanide

#540 Message par Papillons » mercredi 7 février 2018 à 17:36

olivierfh a écrit :
Aby a écrit :prendre ses 2 comprimés par jour
Avec combien de mg de bumétanide par comprimé? parce que dans l'article cité plus haut la dose suggérée, au-delà de laquelle on gagne moins par rapport aux inconvénients, était 1 mg/jour.

Oui c'est ça. Il avait 2 mg par jour au début et maintenant 1 mg (1 cp = 1 mg).
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