Forum Asperansa

Le bumétanide testé chez la souris dans la maladie de Parkinson
Vers un premier traitement non dopaminergique
Charlène Catalifaud
| 16.04.2018
Une équipe française a montré que le bumétanide restaure l'activité neuronale du striatum avec un bénéfice moteur chez la souris. Une phase II chez l'Homme va démarrer prochainement.
Le bumétanide atténue les désordres comportementaux de Parkinson

Le bumétanide diminue les effets moteurs dus au déficit en dopamine dans la maladie de Parkinson. Ces résultats, observés chez un modèle de souris parkinsonien, ont été publiés dans « Nature communications ».

« Ce traitement est novateur, car toutes les molécules utilisées dans la maladie de Parkinson aujourd'hui sont basées sur la dopamine, ce qui n'est pas le cas du bumétanide. À ma connaissance, il s'agit du seul traitement non dopaminergique qui bénéficie de données expérimentales aussi solides », indique au « Quotidien » le Pr Yehezkel Ben-Ari, expert des courants ioniques et de l’inhibition cérébrale, qui a codirigé l'étude avec le Pr Constance Hammond, spécialiste du striatum (Neurochlore et B&A Therapeutics, Marseille).

Les neurones cholinergiques libèrent acétylcholine et GABA

Cette équipe française a tout d'abord montré que la moitié des neurones cholinergiques du striatum - neurones ayant un rôle essentiel dans la fonction motrice - libèrent deux neurotransmetteurs : l'acétylcholine et l'acide γ-aminobutyrique (GABA). « C'est une découverte, car les données de la littérature indiquent que l'ensemble des neurones cholinergiques du striatum libèrent uniquement de l'acétylcholine », souligne le Pr Ben-Ari.

La « réponse pause » qui permet l'élaboration de la motricité dépend de l'équilibre entre les deux neurotransmetteurs, l'acétylcholine activant l'activité neuronale, le GABA l'inhibant. Le Pr Ben-Ari précise : « Lorsque vous effectuez un mouvement, les neurones cholinergiques sont inhibés : c'est la "réponse pause" ».
Or, le déficit en dopamine vient perturber cet équilibre. En cause, l'augmentation du taux de chlore intracellulaire, à l'origine de la levée de l'inhibition de GABA et de la suppression de la « réponse pause ». « La libération d'acétylcholine n'est pas modifiée, car cette réponse n'est pas sensible au chlore », relève le spécialiste.

Des bénéfices montrés chez quatre patients

Le bumétanide, un antagoniste de NKCC1 (un transporteur du chlore) déjà commercialisé en tant que diurétique, a été testé chez des souris privés de dopamine. « En diminuant le taux de chlore, le bumétanide restaure l'inhibition de GABA et atténue ainsi les désordres comportementaux de la maladie de Parkinson », résume le Pr Ben-Ari.

Le Pr Ben-Ari et le Pr Hammond avaient déjà réalisé une étude clinique pilote en 2016 en collaboration avec le Pr Philippe Damier du CHU de Nantes. Quatre patients ont reçu ce médicament en complément d'un traitement dopaminergique. Les résultats ont été publiés dans « Clinical Neuropharmacology » : une amélioration des symptômes a été observée chez tous les patients.

Sur la base des résultats prometteurs de ces deux études, un essai de phase II devrait démarrer prochainement sur un plus grand nombre de patients. À suivre donc.

Source : Le Quotidien du médecin n°9657

Sur le blog de Ben Ari, suite aux allégation sur le chlore, le bumétanide et l'autisme :
Chlore, Homéopathie, Scientisme et Autisme
6 août 2018
https://leblogdebenari.com/2018/08/06/c ... t-autisme/

Puis
Les charlatans et le traitement de l’autisme
8 août 2018 · par Y. Ben-Ari

Réponse à Mme Cattan: « Mamans d’enfants autistes, nous mettons en garde contre ces traitements alternatifs qui mettent les enfants en danger« , Huffington Post, 23 juillet 2017

Yehezkel Ben-Ari, directeur émérite Inserm et CEO de Neurochlore & Eric Lemonnier, PH au CHU de Limoges : Découvreurs des effets positifs de la bumétanide sur l’autisme


Modération (Tugdual) : Ajout du lien sur l'article.

Quand leptine et métabolisme impactent les actions du GABA sur les neurones immatures
Sur le blog de Y. Ben-Ari
https://leblogdebenari.com/2018/08/27/q ... immatures/

Professeur Yehezkel Ben-Ari : « Autisme : Le gouvernement ne doit pas tout miser sur la génétique ! »

Interview du Professeur Yehezkel Ben-Ari, neurobiologiste, directeur émérite à l’Inserm, fondateur de l’INMED et président de la société de biotechnologie Neurochlore.
https://lemagazinedeladifference.com/ar ... recherche/

OC : Depuis 4 ans, vos équipes ainsi que celles du Dr Eric Lemonnier, pédopsychiatre au CHU de Limoges, testent la bumétanide, qui est un diurétique. Selon vous, ce traitement diminuerait certains symptômes autistiques, où en êtes-vous aujourd’hui ?

YBA : Nous avons essayé ce traitement sur de nombreuses personnes autistes. Et cela a donné d’excellents résultats sur des centaines d’enfants testés, notamment au cours de 2 essais cliniques de phase 2 sur certains troubles comme la communication visuelle, la concentration, et l’agitation. Aujourd’hui, nous en sommes à une phase 3 finale européenne de ce traitement. Dans le cadre d’un accord entre Neurochlore et Servier, nous recrutons 400 enfants autistes, de 2 à 18 ans. Sur le plan expérimental, nous avons montré les effets bénéfiques de la molécule administrée pendant la naissance, et les liens qu’elle a avec l’ocytocine qui déclenche le processus et qui joue un rôle majeur dans les relations mère/enfant à ce stade. Nous sommes en train de reconstruire en 3D des cerveaux témoins et autistes, avant et après la naissance, afin de déterminer quel système sensoriel est impacté par le mécanisme pathologique qui va aboutir à un syndrome autistique. Le financement de ces travaux sera basé sur le mécénat mais aussi sur les résultats des essais cliniques, les observations d’aujourd’hui finançant les traitements de demain.

Etude observationnelle sur les domaines cognitifs, neurosensoriels et comportementaux de deux populations d'enfants avec des Troubles Envahissants du Développement
par Mohamed Boudjarane

Résumé

L’objet de ce travail était d’observer les effets éventuels d’un nouveau traitement chez des enfants avec des Troubles Envahissants du Développement. Pour cela, nous avons comparé deux groupes d’enfants TED, l’un étant traité l’autre constituant un groupe témoin, à travers des domaines de la cognition, de la sensorialité et des comportements de la vie quotidienne et de la socialisation. Nous avons rassemblé différents outils pour notre méthodologie : questionnaires parentaux, évaluations psychométriques et évaluations psychophysiques.Nous avons également utilisé une approche comparative pour le domaine sensoriel en intégrant un groupe d’enfant au développement typique.Les résultats obtenus dans le cadre de notre travail ont permis de mettre en avant que l’ensemble des comportements évalués n’apparaissaient pas altérés dans notre population d’enfants TED. Nous avons mis en évidence des améliorations accrues des enfants traités concernant leurs capacités visuo-spatiales. Nous avons également constaté que ces enfants présentaient des améliorations de certains processus verbaux. Nous avons confirmé la présence de patterns particuliers de comportements sensoriels chez les enfants TED par rapport à la population neurotypique. En revanche, nous n’avons pas mis en évidence de différence d’évolution entre nos deux groupes d’enfants TED au regard de ces altérations sensorielles. Enfin, les comportements répétés et restreints apparaissaient améliorés de manière accrue chez les enfants TED traités mais nous n’avons pas confirmé les améliorations des comportements sociaux rapportées par les études précédentes. Cette étude a apporté des résultats qui nécessitent d’être scrutés plus en détail, à plus grande échelle.

https://www.theses.fr/2018BRES0007

Traduction Poster INSAR 2019
Évaluation du bumétanide dans l'autisme

Présentation du panel
Vendredi 3 mai 2019 : 11 h 10 Salle : 518 (Palais des congrès de Montréal)

E. Lemonnier 1 et Y. Ben-Ari 2, (1)centre expert autisme du limousin, CHU de limoges, Limoges, France, (2)Neurochlore, Marseille, France

Contexte : Le trouble du spectre autistique (TSA) est un trouble neurodéveloppemental hétérogène caractérisé par des déficits de communication sociale et la présence d'intérêts restreints et de comportements répétitifs. Les critères qui peuvent être utilisés sont variables, y compris les critères biologiques qui sont plus objectifs (variables biologiques, électrophysiologiques, imagerie cérébrale, suivi oculaire, etc.) ou subjectifs selon une évaluation du médecin traitant ou des parents (ABC, CARS, BOSCC, SRS, CYBOCS, RRB, Conners, etc.) avec quelques échelles centrées sur le niveau de développement (vineland), les modifications de la qualité de vie (CGI).

Objectifs : déterminer l'efficacité du bumétanide chez les enfants autistes.

Méthodes : Dans nos différents essais, nous avons utilisé principalement CARS) et CGI et plus récemment SRS et en parallèle plus d'études pilotes de suivi oculaire et d'IRMf.

Résultats : CARS (utilisé comme critère principal) nous a permis de montrer une amélioration sur les principaux symptômes de l'autisme y compris la socialisation. CGI a révélé une amélioration clinique générale sur la dimension de cette amélioration, quoique non spécifique. Bien que sa portée et son nombre de patients soient limités, l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle a fourni des renseignements utiles sur l'activation par les visages émotionnels des premières zones visuelles et des zones participant au traitement émotionnel, social et attentionnel. Le SRS a été très efficace pour détecter les changements globaux.

Conclusions : Nos résultats suggèrent qu'un trouble hétérogène tel que l'autisme nécessite de nombreux critères d'évaluation et des mesures objectives par suivi oculaire et études par imagerie pour valider l'hypothèse de travail. Les essais à venir incluront -mais avec un suivi de longue durée- des altérations des processus de développement. Nous discuterons de notre expérience avec les mesures de résultats primaires et secondaires que nous avons choisies.

Traduction Poster INSAR 2019
Protocole d'étude de deux essais de phase III randomisés, à double insu et contrôlés par placebo

Efficacité et innocuité de la formulation liquide bumétanidique orale chez les enfants et les adolescents atteints de troubles du spectre autistique : Protocole d'étude de deux essais de phase III randomisés, à double insu et contrôlés par placebo

Vendredi 3 mai 2019 : 17 h 30 - 19 h 00 Salle : 710 (Palais des congrès de Montréal)

S. Kyaga1, V. Crutel2, C. Albarran2, Y. Ben-Ari3, D. M. Ravel4 et B. Falissard5, (1)Servier Medical Affairs, Suresnes, France, (2)Institut de Recherches Internationales Servier, Suresnes, France, (3)Neurochlore, Marseille, France, (4)R&D, Neurochlore, Marseille, France, (5)Centre de Recherche en épidémiologie et santé des populations, Paris, France

Contexte :
Les troubles du spectre autistique (TSA) englobent un ensemble hétérogène de troubles neurodéveloppementaux, caractérisés par des symptômes fondamentaux d'interactions sociales anormales avec des capacités de communication réduites et des comportements répétitifs ou stéréotypés. Bien que les TSA puissent causer un fardeau émotionnel et économique important aux personnes touchées et à leur famille, les options de traitement fondées sur des données probantes sont limitées. Des études récentes suggèrent que les neurones et les circuits GABAergiques peuvent être altérés par les TSA. Le bumétanide est un diurétique de l'anse qui peut rétablir l'inhibition de GABAergic. Une étude antérieure de phase IIb portant sur 88 enfants et adolescents (2-18 ans) atteints de TSA a démontré une amélioration statistiquement significative du bumétanide dans l'échelle d'évaluation de l'autisme infantile (CARS) au jour 90 par rapport au placebo. Nous présentons ici le développement clinique international du bumétanide dans le traitement des TSA modérés à sévères, avec deux études de phase III similaires simultanées dans deux sous-groupes d'âge (2-7 ans ; 7-18 ans).

Objectifs :
L'objectif principal est de démontrer l'efficacité du bumétanide à raison de 0,5 mg (ou 0,02 mg/kg pour les enfants d'un poids inférieur à 25 kg) deux fois par jour sous forme orale liquide, comparativement au placebo sur les symptômes fondamentaux des TSA en utilisant le CARS-2 après 6 mois de traitement à double insu.

Méthodes :
Les deux essais de phase III sont internationaux, randomisés, à double insu, contrôlés par placebo et contrôlés par placebo, avec un groupe parallèle de 6 mois, suivis d'une période de traitement ouvert de 6 mois et d'une période d'interruption de 6 semaines après l'arrêt du traitement. Les enfants et les adolescents (N = 200 dans chaque étude, diagnostiqués selon le DSM5 et répondant aux critères ADOS-2 et ADI-R) présentant un TSA modéré ou grave confirmé (CARS-2 ≥ 34 ; CGI-S ≥ 4) seront randomisés en bumétanide ou placebo. Une adaptation du volume de la solution orale en fonction du poids des patients sera effectuée lors de différentes visites préétablies. La mesure primaire de l'efficacité est le score brut total CARS-2 à 6 mois. Les principaux critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprennent les domaines individuels CARS-2, le score brut total de l'échelle de réponse sociale (SRS-2), CGI-I et l'échelle Vineland Adaptative Behaviour Scale II. Les paramètres d'efficacité seront exprimés sous forme de changements par rapport à la période de référence, soit une visite de 6 mois et une visite de 12 mois, respectivement. L'innocuité du bumétanide sera évaluée tout au long de l'étude au moyen de l'enregistrement des effets indésirables, de l'examen clinique, de l'évaluation en laboratoire, de l'ECG et des échographies rénales. La suicidalité sera évaluée à l'aide de l'échelle de gravité Columbia-Suicide version pour enfants. Un comité de surveillance des données sera chargé de l'examen périodique des données sur la sécurité des patients. Les mesures pharmacocinétiques seront effectuées à plusieurs moments.

Le bumétanide sera comparé au placebo à l'aide d'un modèle linéaire général avec des facteurs de base et de stratification (pays et sexe) comme covariables.

Résultats :
Le recrutement a débuté en octobre 2018. La date d'achèvement des deux essais de phase 3 sera en 2021/2022.

Conclusions :
Ce programme de phase III fournira d'autres données sur l'efficacité et l'innocuité à long terme de la solution orale de bumétanide chez les enfants et les adolescents atteints de TSA modéré à grave. Si les résultats de ces études sont positifs, ils pourraient contribuer au premier traitement pharmacologique disponible pour les symptômes de base des TSA.

Autisme et bumétanide : « Ce n’est plus la Corée du Nord, mais la Biélorusssie »

Un essai de phase III se déroule actuellement pour tester l'efficacité du sirop Neurochore (à base de bumétanide) dans l'autisme. Un retour sur l'histoire de ce traitement possible.

Lors d’un café-rencontre d’Asperansa, un adulte autiste prenant du bumétanide* a été interrogé. Est-ce qu’il recevait désormais des gens chez lui ?

Il a répondu : « Eh ho ! Avant c’était la Corée du Nord, aujourd’hui, c’est la Biélorussie ! ». Autrement dit, il ne faut pas exagérer.

L'historique de ce traitement et le point de vue du Dr Eric Lemonnier.

https://blogs.mediapart.fr/jean-vincot/ ... elorusssie

Jean a écrit : ↑lundi 26 août 2019 à 19:19 Autisme et bumétanide : « Ce n’est plus la Corée du Nord, mais la Biélorusssie »
Lors d’un café-rencontre d’Asperansa, un adulte autiste prenant du bumétanide* a été interrogé. Est-ce qu’il recevait désormais des gens chez lui ?
Il a répondu : « Eh ho ! Avant c’était la Corée du Nord, aujourd’hui, c’est la Biélorussie ! ». Autrement dit, il ne faut pas exagérer.

haha, je me souviens de l'auteur de cette phrase

Bonjour. Ai-je bien compris si j'en déduis que dans les Tsa trop de chlore entre dans les neurones parce qu'elles sont immatures ?

Si oui, est-ce qu'une alimentation trop riche en chlore, sel etc est susceptible de majorer la tendance au retrait des personnes autistes ?

J'ai compris l'importance de l'équilibre du potassium lorsque on prend ce traitement.

Je me demande aussi si les gens qui prennent ce diurétique urinent davantage ?

J'aime bien la phrase très imagée entre la Corée et la Biélorussie au sujet de ce traitement. J'en pense qu'il s'agit d'un plus afin de mieux supporter un monde grégaire qu'on subit parfois mais qu'on reste soi avec ses particularités.

cléa a écrit : ↑mardi 17 septembre 2019 à 12:46 Ai-je bien compris si j'en déduis que dans les Tsa trop de chlore entre dans les neurones parce qu'elles sont immatures ?

C'est plus compliqué que ça, et en plus, on est dans le cadre d'une hypothèse, rien de plus. D'ailleurs, la piste du Bumétanide n'est pas suivie par beaucoup d'équipes (il n'y a que cette étude, à ma connaissance). Il s'agit d'une tentative d'explication d'un phénomène observé (certains jeunes autistes ont vu leur symptômes autistiques apparemment régresser sous l'effet de la prise de ce médicament). Mais aucune publication, à ma connaissance, n'est venue appuyer cette hypothèse (en dehors de celles de Lemonnier et Ben Ari).

cléa a écrit : ↑mardi 17 septembre 2019 à 12:46 Si oui, est-ce qu'une alimentation trop riche en chlore, sel etc est susceptible de majorer la tendance au retrait des personnes autistes ?

En aucun cas. Le corps est toujours naturellement en excès de chlorure. Et il est impossible de faire baisser significativement son taux de chlorure par l'alimentation ; y parvenir serait très dangereux pour la santé. Il faut bien noter que dans l'hypothèse testée, ce n'est pas la disponibilité des ions chlorure qui est visée, mais son métabolisme.

cléa a écrit : ↑mardi 17 septembre 2019 à 12:46 Je me demande aussi si les gens qui prennent ce diurétique urinent davantage ?

C'est un effet secondaire attendu.

Le niveau des ions Chlore dans le cerveau change au moment de la naissance. Il y a à ce moment un changement dans la fonctionnalité des neurones, qui s’organisent entre eux.

C'est ce changement qui ne se ferait pas dans l'autisme.

Cela pourrait se vérifier avec des ponctions lombaires, qui ont été refusées pour des raisons éthiques. Cela a été vérifié dans les modèles murons (souris) d'autisme.

Les essais cliniques sur le bumétanide réalisés à Brest ont été répliqués par au moins une équipe chinoise, puis dans l'essai multicentrique sur le sirop Neurochlore (essai de phase II).

Comme le dit WinstonWolfe, l'alimentation n'a rien à voir.

Sauf dans les propos de Y. Ben-Ari, quand il dit que la consommation de régimes de bananes donne l'apport de potassium parfois nécessaire. Il faut le prendre au second degré, le plus simple est de prendre des gélules de Diffu-K. Et de boire de l'eau, bien entendu.

Évidemment, cela fait uriner plus. Certains maîtrisent çà très bien. Pour d'autres, l'arrêt du traitement est lié aux perturbations que çà entraîne (sortir souvent de la classe, par exemple).

Merci @WinstonWolfe et @Jean.

J'ai bien noté que l'alimentation ne change rien au niveau de chlore.

Le fait d'uriner davantage peut-être un inconvénient difficile à gérer. Oui c'est aux cours que je pensais. Ça peut être perturbant pour suivre une leçon.

Ou alors il faut commencer a un moment ou on a davantage de temps.

Merci pour la précision, concernant les 3 bananes pour compenser la perte de potassium, je pensais effectivement qu'il fallait un apport alimentaire supplémentaire pour l'équilibrer.
Il est effectivement pratique et plus sûr de prendre un complément qui assure une dose standard.

La recherche sur Bumetanide concerne surtout les jeunes mais c'est un médicament que j'aimerai tester un jour afin de voir si il a effet dans les situations sociales. (en accord avec le réglementations/autorisations évidemment)

Le burinex est un médicament autorisé, et il n'y a aucun obstacle à le faire.

En Bretagne, de nombreux autistes adultes en prennent, avec un suivi par un médecin généraliste ou le psychiatre.

Il y a un guide pratique en anglais, mais le Dr LEMONNIER transmet les informations nécessaires aux médecins qui le souhaitent.