Forum Asperansa

Drug calms overly excitable brains in autism rodent models
Un médicament calme les cerveaux trop excitables dans des modèles rongeurs d'autisme
Jessica Wright - 10 Février 2014

Le médicament de la pression artérielle bumétanide normalise un déficit dans l'activité du cerveau dans deux modèles de rongeurs de l'autisme , selon une étude publiée la semaine dernière dans Science (1). L'étude laisse entendre un mécanisme sous-tendant les avantages du médicament pour les personnes atteintes d'autisme .

Neurochlore, une société basée à Marseille, France, teste le bumétanide comme un traitement de l'autisme. Dans la première phase, 27 enfants atteints d'autisme ayant montré une certaine amélioration dans leur symptômes (2) de l'autisme, les chercheurs poursuivent l’essai en Europe avec plus de participants . ( Ce travail est financé en partie par la Fondation Simons , l'organisation mère de SFARI.org . )

Les personnes atteintes d'autisme sont considérées comme ayant un déséquilibre entre les signaux excitateurs et inhibiteurs dans leur cerveau . La surabondance résultant de signaux excitateurs peut expliquer pourquoi environ un tiers des personnes atteintes d'autisme ont également une épilepsie, par exemple.

Dans le cerveau humain typique, l'acide gamma-aminobutyrique messager chimique ( GABA ) baisse normalement l'activité neuronale . Mais chez les personnes atteintes d'autisme, suivant une théorie, GABA fonctionne plutôt comme un messager d'excitation, relevant l'activité du cerveau et menant au déséquilibre du signal.

Cette théorie est difficile à tester car cela exigerait des chercheurs qu’ils implantent des électrodes dans le cerveau humain. Mais il y a des preuves suggestives d'une petite étude qui a révélé que le sédatif Valium - qui renforce l'activité du GABA - rend les enfants atteints d'autisme plus agressifs au lieu de les calmer (3). Il y a aussi des études suivant lesquelles les médicaments qui activent GABA exacerbent l'épilepsie chez certains personnes (4).
Plus généralement , plusieurs traits de données lient l'autisme au GABA : certaines personnes atteintes de la maladie portent des mutations ans les gènes des récepteurs de GABA ou montrent des différences dans les neurones qui transmettent des signaux inhibiteurs, par exemple.

Le Bumetanide peut rétablir l'équilibre normal des signaux du cerveau en faisant basculer le GABA à un rôle inhibiteur, selon Yehezkel Ben-Ari , directeur de l'Institut de Neurobiologie de la Méditerranée à l'INSERM à Paris et fondateur de Neurochlore .

«Beaucoup de mes collègues étaient sceptiques », dit Ben-Ari . " Mais très souvent de telles choses théoriques se révèlent être correctes. "

Interrupteur de GABA :
En 1989, Ben-Ari et ses collègues ont montré que chez les rongeurs, le GABA active normalement les signaux du cerveau avant la naissance (5) . Entre 8 et 12 jours après la naissance, cependant, les rongeurs sont soumis à un commutateur permanent qui fait du GABA la molécule inhibitrice primaire dans leur cerveau .

Dans une étude de suivi, publiée dans « Science » en 2006, les chercheurs trouvaient que le GABA passe également provisoirement d'un rôle excitateur à un rôle inhibiteur à la naissance et bascule environ deux jours après la naissance (6) . Le blocage de l'ocytocine, une hormone qui se répand à travers l’organisme de la mère pendant le travail, empêche ce commutateur temporaire de se produire.

Les résultats suggèrent que l'ocytocine sert de médiateur à l'interrupteur temporaire de GABA , pour peut-être protéger le cerveau de l'attaque d'hormones qui se produisent pendant l'accouchement, dit Ben-Ari .

Dans la nouvelle étude, lui et ses collègues ont testé leur théorie dans deux modèles de rongeurs de l'autisme : un modèle de souris avec syndrome de l’X fragile et des rats exposés au médicament anti-épileptique valproate ( VPA [« DEPAKINE] ) in utero, un modèle environnemental bien établi d'autisme .

Ils ont constaté que chez ces rongeurs, le GABA est un messager d'excitation avant la naissance et jusqu'à 1 mois. Les chercheurs n'ont pas regardé sur des périodes de temps plus longues, mais il est possible que le GABA reste excitateur indéfiniment, dit Ben-Ari. Ils ont également constaté qu’en bloquant l'ocytocine chez les rats témoins quand accouchent bloque le commutateur de GABA chez leurs petits et déclenche des symptômes de l'autisme .

Une autre étude, publiée le 8 Janvier dans le Journal of Neuroscience , a constaté que des souris modèles de X fragile font basculer le GABA 15 jours après la naissance , comparativement à environ 10 pour le groupe contrôle ⁽⁷⁾. La différence de timing observée dans les deux études peut être parce que l'équipe de Ben-Ari a regardé les neurones dans l'hippocampe alors que cette étude a porté sur le cortex, dit le chercheur principal Anis Contractor, professeur agrégé de neurobiologie à l'Université Northwestern , à Chicago .

Pourtant, trouver les mêmes résultats dans deux modèles de l'autisme, un environnemental et un génétique , renforce l'étude de Ben-Ari , selon Contractor. " Cela parle d’un mécanisme commun . "

En traitant les souris enceintes avec du bumétanide un jour avant la naissance normalise les déficits de GABA chez les souriceaux . Cela empêche également les vocalisations anormales des souriceaux .

" Cela démontre de fortes preuves de déficits dans l'inhibition du GABA comme ayant un lien de causalité avec l'autisme », dit Stephen Moss , professeur de neurosciences à l'Université Tufts à Medford, Massachusetts . « [ Cela] est conforme à ce que beaucoup de gens pensaient, mais personne ne l'avait prouvé . "

Les résultats suggèrent également que les traitements de l'autisme sont plus efficaces lorsqu'ils sont administrés tôt , dit Ben-Ari .

" Si nous voulons comprendre comment traiter l'autisme, nous devons travailler sur le développement neurologique et identifier les premiers réseaux qui sont connectés ou utilisés à tort " dit-il.

L'explication mécaniste la plus probable pour les effets du bumétanide est qu'il déclenche l'interrupteur de GABA par l'abaissement du niveau d'ions chlorure, dit Ben-Ari . Les modèles d’autisme de souris ont de faibles niveaux d'un exportateur de chlorure, qui maintient un niveau élevé de chlorure dans les cellules. Le Bumetanide pourrait inverser cet effet .

" Mécaniquement , [ l'étude ] montre quelque chose qui peut être très important pour l'autisme , mais le mécanisme réel a besoin d’être mieux compris », dit Moss .

References:
1: Tyzio R. et al. Science 343, 675-679 (2014) Abstract
2: Lemonnier E. et al. Transl. Psychiatry 2, e202 (2012) PubMed
3: Morrosu F. et al. Funct. Neurol. 2, 355-361 (1987) PubMed
4: Nardou R. et al. Brain 134, 987-1002 (2011) PubMed
5: Ben-Ari Y. et al. J. Physiol. 416, 303-325 (1989) PubMed
6: Tyzio R. et al. Science 314, 1788-1792 (2006) PubMed
7: He Q. et al. J. Neurosci. 34, 446-450 (2014) PubMed

https://sfari.org/news-and-opinion/news ... ent-models

Autisme : un « interrupteur » prénatal

LE MONDE SCIENCE ET TECHNO | 10.02.2014 à 17h38 | Par Sandrine Cabut

Un enfant autiste regarde derrière une chaise au Centre de conseils de l'autisme dans la ville d'Amman.

L’autisme pourrait-il être traité avant la naissance ? La question semble aberrante, d’autant que ce trouble de la communication et de la socialisation n’est pas repérable in utero. Il n’est même que rarement diagnostiqué avant l’âge de 3 ans. Mais des travaux menés sur des souris suggèrent qu’un niveau anormalement élevé de chlore dans les neurones fœtaux au moment de l’accouchement serait déterminant dans l’apparition de l’autisme.

PARI

L’équipe du professeur Yehezkel Ben-Ari, directeur de recherche émérite à l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée (Inserm), dont l’article est publié dans Science du 7 février, montre aussi qu’une injection précoce d’un diurétique, le bumétanide, peut prévenir ces troubles. Pour les chercheurs français, ces résultats fondamentaux valident le bénéfice qu’ils avaient observé avec ce médicament chez une soixantaine de jeunes autistes.

En commençant cet essai clinique, ils n’avaient pas de preuve que les neurones des autistes sont trop chargés en chlore. C’était un pari, fondé notamment sur leurs propres découvertes concernant la maturation cérébrale et le fonctionnement du neurotransmetteur GABA.

« Dans le cerveau en développement ou lésé (par un traumatisme, une épilepsie…), les concentrations intraneuronales de chlore sont très élevées. Et quand c’est le cas, les effets du GABA, en principe une inhibition des neurones, sont inversés », expliquait le professeur Ben-Ari lors de la publication de l’essai, en décembre 2012.

Normalement, la chute du taux de chlore dans les neurones et la transition – appelée « switch » – d’un effet excitateur à un effet inhibiteur du GABA se font au moment de l’accouchement, sous contrôle de l’hormone ocytocine.

Pour vérifier ce qu’il en est dans l’autisme, l’équipe française a travaillé sur deux modèles murins, l’un génétique (syndrome du X fragile), et l’autre induit par un médicament, le valproate de sodium.

UN ESSAI SUR 80 ENFANTS AUTISTES

Chez ces rongeurs, le taux de chlore dans les neurones reste élevé après la naissance et même à l’âge adulte, expliquent les auteurs dans Science. Un état réversible : une injection de bumétanide aux souris gestantes avant la mise bas prévient l’apparition de troubles du comportement autistiques dans la descendance. Inversement, en bloquant l’action de l’ocytocine chez des souris normales gestantes, des comportements autistiques ont été induits dans leur progéniture. Les chercheurs, qui ont fondé une start-up, Neurochlore, mènent un essai complémentaire chez 80 enfants autistes, en France et en Espagne.

« Ce sont des travaux intéressants, concordants avec nos propres recherches sur l’ocytocine », commente la professeure Angela Sirigu (Centre de neurosciences cognitives, Lyon), contributrice au supplément « Science & médecine ». En 2010, son équipe avait montré qu’une administration en spray de cette hormone améliore les contacts sociaux des autistes.

Mais tout le monde n’est pas convaincu. Dans un article d’actualité de la revue Nature, des spécialistes émettent des réserves sur ces travaux. « L’étude clinique rapportait des effets extrêmement faibles sur les sujets les moins autistes ; elle a laissé sceptique la communauté internationale, insiste de son côté le professeur Laurent Mottron (université de Montréal), clinicien et chercheur sur l’autisme. Quant aux résultats actuels, ils ne concernent pas l’autisme, mais deux conditions, le syndrome de l’X fragile et la prise de valproate pendant la grossesse, qui peuvent prédisposer à l’autisme. Ce biais de présentation est très gênant. »

ORIGINE PRÉCOCE

Face aux critiques, M. Ben-Ari souligne que le modèle animal du X fragile est « le plus utilisé au monde pour l’autisme », et s’estime prudent. « Nos résultats cliniques ont été confirmés en double aveugle, mais ils ne suffisent pas pour déterminer dans quelles populations le médicament serait le plus efficace, d’où les études complémentaires », ajoute-t-il.

Tous les spécialistes s’accordent sur l’origine précoce de l’autisme, pendant la vie intra-utérine et/ou la période postnatale. De multiples facteurs, génétiques et environnementaux, sont impliqués, dont le poids relatif n’est pas facile à apprécier.

Une revue publiée en 2004 suggérait ainsi que les injections d’ocytocine utilisées pour déclencher le travail pourraient être un facteur de risque d’autisme. Plus récemment, une étude portant sur une vaste base de données américaine (Jama Pediatrics, octobre 2013) soulève aussi l’hypothèse d’un lien entre l’induction de l’accouchement et l’autisme. Mais ses conclusions ne font pas l’unanimité. Une autre équipe américaine pointe un risque d’autisme multiplié par 2 à 4 chez les prématurés (The Journal of Pediatrics, janvier 2014).

ÉQUILIBRE SUBTIL

« Plusieurs équipes, dont celle de Ben-Ari, ont montré que l’accouchement est un événement crucial dans l’autisme, mais il y en a d’autres, pendant la grossesse et même après la naissance », résume Angela Sirigu, qui insiste sur les effets multiples de l’ocytocine et l’équilibre subtil du système.

« Cette hormone, poursuit-elle, est produite massivement durant l’accouchement et la lactation. C’est aussi une sorte de tampon pour pallier les effets du stress, et une molécule de l’attachement maternel, qui augmente lors de contacts peau à peau. Il a été établi que les animaux séparés tôt de leur mère, et qui n’ont pas eu de contact avec elle, ont des problèmes d’attachement et un système ocytocinergique défaillant. »

En Norvège, les chercheurs misent sur l’étude d’une cohorte constituée à partir de tous les enfants nés dans le pays entre 1999 et 2009 et diagnostiqués autistes. « Nous étudions des facteurs génétiques et d’environnement, et le calendrier des événements. Il faut garder l’esprit ouvert, estime le professeur Camilla Stoltenberg, qui dirige l’Institut norvégien de santé publique. Nous nous intéressons plus particulièrement aux infections prénatales, aux réactions immunologiques, aux facteurs nutritionnels et aux toxines environnementales. » Cette approche a déjà permis de montrer qu’une supplémentation en acide folique au début de la grossesse réduit significativement le risque d’autisme.

Autisme. Plusieurs essais d'un diurétique à Brest
11 février 2014 à 06h41 / Catherine Le Guen /
« La dose efficace et les aspects de la
maladie améliorés par le diurétique seront évalués », explique le Dr Eric Lemonnier.

Trois essais d'un diurétique sur des patients autistes sont en cours à Brest. Les résultats d'une étude de ce traitement sur les animaux viennent d'être publiés dans Science.

http://www.letelegramme.fr/bretagne/aut ... 029696.php

Un traitement médicamenteux de l’autisme verra peut-être le jour dans les prochaines années. L’idée de tester un diurétique, le bumétanide, sur des autistes est née de la rencontre entre deux hommes : le Pr Ben Ari, directeur, à Marseille, d’une équipe Inserm sur le développement du cerveau et un pédopsychiatre du CHRU de Brest, le Dr Éric Lemonnier.

Un premier essai, mené en 2010 sur cinq patients, est positif et entraîne une nouvelle étude sur 60 patients.

Diminution de la sévérité des troubles
Conclusion livrée en décembre 2012 : le traitement apporte, pour les trois quarts des enfants, une diminution de la sévérité des troubles autistiques. Un résultat suffisamment enthousiasmant pour engager de nouveaux essais et créer une société Neurochlore pour porter cette recherche. «Nous avons trouvé des capitaux américains, le soutien français est resté modeste. On a eu beaucoup de chance avec cette molécule parce que ce diurétique est sur le marché depuis 1971 et qu’elle passe dans le cerveau, c’est là qu’elle montre son efficacité ». Le diurétique ne guérit pas l’autisme mais en atténue les symptômes.

Pas moins de trois essais sur l’Homme sont en cours ou vont démarrer à Brest, dans le laboratoire de Neurosciences, dirigé par le Pr Laurent Miséry, à la faculté de médecine de Brest, où le Dr Lemonnier a été muté il y a un an.

Le premier essai pilote a démarré à Marseille, en association avec une équipe espagnole. « Trois doses différentes sont testées, et c’est en double aveugle : ni le patient ni le médecin ne savent qui reçoit le diurétique ou le placebo. En tout, 80 patients issus de cinq centres, âgés de 2 à 18 ans, dont une vingtaine à Brest, vont être inclus. Cet essai est financé par Neurochlore », indique le Dr Lemonnier.

Deux autres essais sont soutenus par des fonds publics, il s’agit d’essais ouverts sur trois ans, afin de mesurer sur quels aspects de la maladie le traitement agit. « Grâce à un financement de l’UBO, j’ai un thésard qui travaille sur cet essai ». Le Fonds national de la recherche a débloqué 1 M €, dont 170.000 € pour Brest.

Obtenir une autorisation de mise sur le marché
Enfin, le troisième essai est dirigé par Brest, dans le cadre d’un programme de recherche clinique, financé à hauteur de 270.000 €. « C’est un essai multicentrique sur 80 patients de Marseille, Paris, Tours et Brest, sur des enfants de 5 à 16 ans ».

« Notre but est d’obtenir une AMM (Autorisation de mise sur le marché) pour le bumétanide en améliorant la formule pour plus d’efficacité dans le traitement de l’autisme. Si nous l’obtenons, pendant dix ans la molécule sera protégée d’un éventuel générique et cela aura des répercussions financières pour l’Inserm, comme pour le CHRU de Brest ».

L’ocytocine, hormone de l’accouchement, protégerait contre l’autisme

Un médicament diurétique peut atténuer la sévérité des symptômes autistiques chez l’enfant. Pourquoi ? Dans une nouvelle étude, l’équipe française à l’origine de cette découverte datant de 2012 vient de déterminer les raisons de cette efficacité.
Le 11/02/2014 à 08:32 - Par Inserm

Au cours de la phase embryonnaire, les neurones possèdent des taux élevés de chlore, qui baissent ensuite régulièrement après la naissance. Cela permet au principal médiateur chimique du cerveau, le Gaba, d’avoir une action différente pendant et après la vie in utero : chez l’embryon, il excite les neurones alors qu’il les inhibe ensuite.

Dans de nombreuses pathologies cérébrales comme les épilepsies infantiles et les traumas crâniens, les niveaux de chlore sont anormalement élevés. Qu’en est-il de l’autisme ? Récemment, des chercheurs de l’Inserm se sont penchés sur cette question et ont montré que l’administration d’un diurétique, qui réduit les taux de chlore dans les neurones, avait des effets bénéfiques sur les symptômes des enfants autistes. Dans une nouvelle étude, publiée dans la revue Science, ils ont démontré que des souris autistes présentaient effectivement une concentration anormalement élevée de chlore dans le cerveau et ont décrypté le mécanisme mis en jeu dans ce phénomène.

Sécrétée par l’hypophyse, l’ocytocine est une hormone qui favorise l’accouchement. Mais son rôle ne s’arrête pas là. Elle intervient aussi dans le développement du lien entre une mère et son enfant, facilite également les relations sociales et rendrait même plus fidèle. Une nouvelle étude montre également qu’elle prévient l’autisme. © Fvasconcellos, Wikipedia Commons, DP

Pour ce faire, les chercheurs ont enregistré l'activité des neurones avant et après la naissance afin d'observer les modifications des taux de chlore. Les enregistrements révèlent qu’ils sont trop élevés. D’autre part, contrairement aux animaux contrôles chez lesquels les niveaux de chlore chutent après la naissance, les souris autistes conservent des taux élevés. En conséquence, Le Gaba continue d’exciter fortement les neurones au lieu de les inhiber. Les chercheurs ont en effet enregistré des activités électriques aberrantes dans le cerveau des souriceaux autistes, qui persistent chez les rongeurs adultes. Cet effet est dû à la baisse de l’activité d’un transporteur de chlore qui empêche son expulsion en dehors du neurone. « Les taux de chlore pendant l’accouchement sont déterminants dans l'apparition du syndrome autistique », explique Yehezkel Ben-Ari, le directeur de cette recherche.
L’ocytocine réduit naturellement les taux de chlore dans le cerveau

Les scientifiques ont ensuite administré pendant 24 heures un traitement diurétique à des souris enceintes. Cela a eu l’effet escompté, puisqu’ils ont observé une chute des niveaux de chlore dans les neurones plusieurs semaines après cette opération. D’autre part, ce traitement a permis de restaurer les activités cérébrales et de corriger les troubles autistiques chez les animaux adultes.

Comment les niveaux de chlore diminuent-ils chez les animaux sains ? Pour répondre à cette question, les auteurs ont étudié l’effet de l’ocytocine, ou hormone de l’accouchement, bien connue pour ses nombreuses actions bénéfiques sur le cerveau du nouveau-né. Ils ont alors montré qu’elle agissait comme le diurétique en réduisant les taux de chlore intracellulaires. Les chercheurs ont ensuite testé les effets à long terme du blocage de l’ocytocine avant la naissance. Ils ont montré que cela induisait le développement de syndromes autistiques, à la fois physiologiques et comportementaux. Ces expériences montrent ainsi que l’ocytocine a un rôle crucial dans le développement de l’autisme.

« Ces données valident l’effet du diurétique et suggèrent que l’ocytocine contrôle l’expression du syndrome autistique », explique Yehezkel Ben-Ari. L'ensemble de ces observations suggère qu’un traitement précoce est indispensable pour prévenir cette maladie. Il soulève également l’importance de nouvelles études pour mieux la comprendre et évaluer l’effet de complications à l’accouchement sur le développement de l'autisme.

Les blagues commencent sur le "Bourinex". Voir http://forum.asperansa.org/viewtopic.ph ... 67#p120067

Autisme : nouveaux arguments en faveur d’un traitement précoce par diurétique

Stéphanie Lavaud - Medscape - 10 février 2014

Paris, France — Il y a un an, une équipe française montrait l’intérêt d’un traitement par un diurétique dans le traitement des troubles autistiques. L’hypothèse reposait sur l’idée qu’un taux anormalement élevé de chlore dans les neurones peut être responsable de ces troubles du comportement. Restait cependant à le démontrer. C’est désormais chose faite dans deux modèles murins, toujours sous la houlette de l’équipe du Dr Eric Lemonnier (Brest) et celle de Yehezkel Ben-Ari à l'Inserm. Les résultats de leurs travaux expérimentaux, publiés dans la revue Science, valident l’administration d’un diurétique dans l’autisme et justifient la poursuite du programme d’essai clinique chez l’enfant et l’adolescent. [1]

• Autisme
  Maladie développementale dont l'origine est intra-utérine/post natale ;
  Incidence élevée (1%) ;
  15% ont peut-être une origine génétique.

« L’accouchement est un moment important »
Yehezkel Ben-Ari

Le chlore est-il impliqué dans l’autisme comme il l’est dans l’épilepsie et comme les effets paradoxaux du diazépam (Valium) dans cette pathologie le laisse penser ?

Pour le savoir, les chercheurs ont utilisé deux modèles animaux d’autisme - un génétique - le syndrome de l’X Fragile qui est la mutation génétique la plus fréquente liée à l’autisme - et l’autre produit par l’injection à la rate gestante de valproate de sodium- un produit connu pour générer des malformations et notamment un syndrome autistique chez les enfants.

Chez ces animaux, les chercheurs ont enregistré pour la première fois l’activité de neurones embryonnaires et des neurones immédiatement après la naissance afin d’observer les modifications de taux de chlore. Observation importante : la chute du taux de chlore qui s’opère à la naissance chez les animaux du groupe contrôle est absente dans les deux modèles de souris, avec un taux en chlore qui reste le même avant et après l’accouchement. Pour confirmer cet effet, les chercheurs ont administré un traitement diurétique à la mère (dans les deux modèles animaux) pendant 24 h peu avant la mise bas.

Résultat : la chute de la concentration en chlore est rétablie dans les neurones plusieurs semaines après le traitement unique pendant la naissance et « corrige » le comportement autistique des souris adultes qui, de ce fait, ne présentent pas de complications cérébrales. Conclusion : d’une part, « les taux de chlore pendant l’accouchement sont déterminants dans l’apparition du syndrome autistique », d’autre part « ces résultats valident l’hypothèse de travail qui nous a amené au traitement mis au point en 2012 » considère Yehezkel Ben-Ari.

L’ocytocine joue un rôle crucial

Le rôle de l’ocytocine, hormone de l’accouchement, est de mieux en mieux connu. « L’ocytocine agit comme un véritable chef d’orchestre qui déclenche le travail, a des effets protecteurs et même des propriétés analgésiques » déclare le chercheur. Dans cette étude, l’équipe a testé l’effet d’un antagoniste de l’ocytocine chez les souris gestantes et montré qu’il reproduit chez la descendance la totalité du syndrome autistique, à la fois sur les aspects électriques et comportementaux. De fait, l’ocytocine agit comme le diurétique via la baisse de la concentration en chlore et son action est cruciale au moment de l’accouchement. « C’est la première fois que l’on démontre qu’un phénomène se déroulant pendant l’accouchement a une action plusieurs semaines plus tard » affirme Yehezkel Ben-Ari.

Les implications de ce travail sont multiples. D’un point de vue épidémiologique, ces résultats auraient tendance à conforter les données (encore controversées) tendant à montrer que les césariennes programmées (de même que la prématurité) pourraient accroître l’incidence de l’autisme.

D’un point de vue physiopathologique, on peut aussi penser que ce traitement par diurétique puisse fonctionner dans d’autres maladies neurologiques, comme la trisomie 21 ou la schizophrénie, dans lesquelles sont retrouvées des anomalies de la concentration neuronale en chlore.

Un espoir pour les patients ?

Sans être miraculeux, le traitement par diurétique améliore le comportement des jeunes patients dans 75% des cas. Un résultat pour le moins encourageant dans une pathologie où la prise en charge reste compliquée et controversée. Ces travaux sont porteurs d’espoir quant à une meilleure compréhension des mécanismes autistiques et de leur traitement. « Dans le futur, on peut espérer qu’un diagnostic précoce couplé à des approches comportementales et un traitement type bumétanide puisse beaucoup aider les patients. A condition toutefois de commencer tôt. L’idéal serait aussi de mettre au point une molécule avec les mêmes effets diurétiques que le bumétanide (diurétique de l’anse, Burinex®), mais qui passe mieux la barrière hémato-encéphalique afin de diminuer les doses » suggère Yehezkel Ben-Ari.

Et chez l'enfant ?
Pour faire suite au premier essai clinique en double aveugle publié en 2002 qui avait montré des résultats positifs chez 77% des enfants inclus, les chercheurs lancent une phase IIb chez 80 autistes âgés de 2 à 18 ans dans les centres de Lyon, Nice, Brest, Marseille et Saint Sébastian (Espagne).

Chacun recevra du bumétanide à raison de 1 à 4 mg/j selon le poids pendant 3 mois, suivi d'un mois de washed-out. Une amélioration du comportement constituera le critère principal. Les résultats sont attendus début 2015. Une phase III est déjà en préparation, assure Yehezkel Ben-Ari.

Ce travail a été réalisé par les chercheurs de l'Institut de neurobiologie de la Méditerranée (Inmed) et de la société Neurochlore, créée par Yehezkel Ben-Ari et Eric Lemonnier pour développer ses travaux. Les financements proviennent essentiellement de fonds américains.
Crédit photo : © Inserm, P. Latron

Référence :
Tyzio R, Nardou R, Ferrari DC et al. Oxytocin mediated GABA inhibition during delivery attenuates autism pathogenesis in rodent offspring. Science, 7 février 2014, http://dx.doi.org/10.1126/science.1247190

J'en profite pour présenter l'article de Medscape de décembre 2012 :
Sur la piste d'un diurétique dans les troubles autistiques
Aude Lecrubier - Medscape - 3 décembre 2012

Un nouvel essai pour tester le diurétique bumétanide dans les troubles autistiques
Une petite étude Inserm-CHRU de Brest suggère que le diurétique bumétanide améliore les troubles autistiques de l'enfant, et en particulier chez les moins affectés. 13 décembre 2012

Brest, Marseille, France - Une équipe Inserm associée à des chercheurs-cliniciens du CHRU de Brest suggère qu'un diurétique pourrait diminuer la sévérité des troubles autistiques pédiatriques [1] .

« Même s'il ne peut pas guérir la maladie, le diurétique diminue la sévérité des troubles autistiques de la plupart des enfants. D'après les parents de ces enfants, ils sont plus présents », commente le Pr Yehezkel Ben-Ari, co-auteur de l'étude (fondateur et directeur honoraire Inserm de l'Institut de neurobiologie de la méditerranée, U901, Marseille) dans un communiqué de presse de l'Inserm [2] .

De l'épilepsie à l'autisme…


Tout est parti du constat que, dans le tissu épileptique, le chlore s'accumule anormalement à l'intérieur des neurones. Or ces concentrations élevées de chlore intracellulaire inversent les effets de nombreux antiépileptiques, anxiolytiques et analgésiques. Dans le cas de l'épilepsie, par exemple, le diazépam, aggrave parfois les crises au lieu de les améliorer. Yehezkel Ben-Ari et coll (Unité Inserm 901, Marseille) ont donc eu l'idée d'administrer un diurétique connu pour diminuer les concentrations en chlore à des enfants épileptiques et ils ont montré une baisse de la sévérité des crises infantiles et un prolongement de l'effet des traitements [3] .

Par la suite, c'est en constatant que le valium entraînait une agitation chez les enfants autistes que le Dr Eric Lemonnier (clinicien spécialiste de l'autisme au CHRU de Brest), co-auteur de la nouvelle étude, a fait l'hypothèse que, dans l'autisme, comme dans l'épilepsie, le chlore intracellulaire pourrait être plus élevé et qu'un diurétique pourrait, de la même manière que pour l'épilepsie, améliorer les troubles autistiques.

Eric Lemonnier et Yehezkel Ben-Ari ont donc, conjointement, lancé un essai clinique en double aveugle pour évaluer l'intérêt du diurétique dans le traitement de l'autisme.

Amélioration des troubles autistiques chez les trois-quarts des enfants


En tout, 60 enfants autistes et Asperger de 3 à 11 ans ont été randomisés pour recevoir pendant 3 mois soit du bumétanide 1 mg/j, un diurétique couramment utilisé dans le traitement de l'hypertension, soit un placebo. Les enfants ont été suivis pendant 4 mois.

Après 90 jours de traitement, le score moyen au test CARS (Childhood Autism Rating Scale) des enfants traités au bumétanide s'est amélioré de façon significative. La sévérité des troubles autistiques du groupe traité passe du niveau élevé (>36,5) à moyen (<36,5). Aucune différence significative de score n'est observée dans le groupe ayant reçu le placebo. Au total, 77% des enfants ayant reçu le traitement ont une amélioration du diagnostic clinique (test CGI : Clinical Global Impressions).

« Avant le traitement, l'enfant avait de faibles capacités de langage, une faible interaction sociale, une hyperactivité et un comportement en constante opposition. Après trois mois de traitement, ses parents, ses professeurs, le personnel de soin de l'hôpital et ses amis à l'école ont attesté qu'il participait mieux, notamment aux jeux proposés par le psychologue. Son attention et le contact visuel se sont également améliorés », décrit le Dr Lemonier, concernant le cas d'un petit garçon de 6 ans.

Les effets secondaires observés étaient attendus, et notamment l'hypokaliémie nécessitant une supplémentation en potassium.

Au cours du dernier mois de suivi, les chercheurs ont constaté qu'à l'arrêt du traitement, certains troubles réapparaissaient.

Vers un essai européen


L'équipe a supposé que le traitement pourrait agir différemment selon l'importance des troubles autistiques et ont ré-analysé les groupes en fonction de la sévérité. Les résultats suggèrent que le traitement serait plus efficace chez les enfants les moins affectés.

Les chercheurs ont déposé une demande d'autorisation pour réaliser un essai multicentrique à l'échelle européenne afin de mieux déterminer la population qui pourrait être ciblée par ce traitement et à terme obtenir une AMM pour cette indication.

En pratique


Sur le terrain, si les spécialistes de la maladie jugent cette nouvelle voie de recherche intéressante, ils appellent à ne pas tirer de conclusions trop hâtives à partir de cette étude préliminaire.

« Il est toujours intéressant d’avoir de nouvelles pistes de réflexion, mais il faut attendre d’en savoir plus. Les auteurs de l’étude émettent des hypothèses sur les mécanismes qui expliqueraient l’intérêt d’un traitement de ce type mais, les liens entre l’action du médicament et les observations comportementales doivent être approfondis. Ce type d’étude suscite beaucoup d’espoir auprès des familles mais, il faut rester prudent. Ce ne sont peut-être pas les symptômes les plus ennuyeux qui sont améliorés et les populations les plus en difficultés qui sont concernées », a commenté le Dr Richard Burferne (pédo-psychiatre, Centre Hospitalier Interdépartemental de Psychiatrie de l'Enfant et de l'Adolescent Fondation Vallée, Gentilly) pour Medscape.fr.


L'essai européen est piloté par une entreprise créée par le Pr Ben-Ari et le Dr Lemonnier ( Neurochlore). Ces travaux ont fait l'objet d'un dépôt de brevet et d'une concession de licence accordée à la start-up Neurochlore. Neurochlore a reçu un financement de l'ANR (RPIB, projet "Cure Autism").

http://sante.lefigaro.fr/actualite/2014 ... nouveau-ne

Extrait :
Christophe Bernard, neurobiologiste à l'Inserm, salue «une très belle étude qui montre bien une relation de causalité : si on augmente avant la naissance l'activité de frein du Gaba, on empêche la pathologie d'apparaître ». Yehezkel Ben-Ari se réjouit que ses travaux valident les essais menés en 2012 auprès d'enfants autistes. Au travers la start-up Neurochlore, créée avec Éric Lemonier, il espère pouvoir traiter des enfants autistes avec le diurétique bumétanide.

Mais au-delà, insiste Yehezkel Ben-Ari , «il faut étudier davantage le cerveau. On sait qu'il y a des mutations génétiques présentes dans l'autisme. Notre étude montre que le problème de fond est lié à la cascade d'altérations que ces mutations entraînent.»

C’est l’histoire d’un petit garçon né autiste. Un petit garçon, qui s’appelle Antoine* et qui a 8 ans et demi aujourd’hui. Ses parents pensaient que la vie serait toujours très compliquée, avec cette maladie infernale. Sa maman, avait arrêté de travailler pour s’occuper de lui. Son papa travaillait pour deux, du coup. Et puis un jour, il y a un peu plus d’un an, leur vie a changé. Antoine a intégré un panel de petits patients, pour participer à un essai clinique. Pendant 3 mois, une équipe de l’INSERM a testé sur 60 enfants le burinex, un médicament diurétique, à base de bumétanide, qui agit également sur le cerveau. Aujourd’hui, le changement de comportement d’Antoine est spectaculaire.

A syuivre :
http://www.jobvitae.fr/actualites/sante ... ange-tout/

Bastien Confino se penche sur une étude, publiée dans le dernier numéro de "Science", qui apporte de nouvelles clés à la compréhension du syndrome autistique. Une étude française très prometteuse puisqu’elle pourrait aboutir, à terme, sur un traitement préventif de l’autisme.

Les explications de Yehezkel Ben-Ari, directeur de recherche émérite en neurobiologie à l’Inserm et auteur de cette étude qui met en évidence l’influence de l’ocytocine sur les troubles autistiques.

http://www.rts.ch/la-1ere/programmes/cq ... -2014.html

Cliquer sur Ecouter .

Pourquoi le Bumétanide n’est pas un médicament contre l’autisme
13 FÉVRIER 2014 | PAR LES INVITÉS DE MEDIAPART

La parution dans le prestigieux magazine Science d’une étude sur les niveaux de chlore dans le cerveau de souris autistes a soulevé un vent d’enthousiasme chez tous ceux qui sont concernés par l’accompagnement de personnes autistes. Mais il est encore beaucoup trop tôt pour annoncer un nouveau traitement efficace. Le docteur Laurent Mottron, titulaire de la Chaire de recherche en neurosciences cognitives de l’autisme à l’Université de Montréal, détaille les faiblesses d’un argumentaire qui, s’inquiète-t-il, tire des résultats prometteurs vers des conclusions hâtives.

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Les travaux d'Eric Lemonnier et Yehezkel Ben-Ari soulèvent plusieurs problèmes. L’article qui fait actuellement la manchette, publié par Tyzio et al. dans la revue Science, et plus encore sa présentation par Yehezkel Ben-Ari dans Le Monde, pose des problèmes majeurs d’interprétation.

D’abord, le résultat rapporté ne concerne pas l’autisme, mais deux conditions qui sont associées à l’autisme : l’X fragile et la prise d'acide valproïque (VPA) pendant la grossesse. Plus encore, il ne s’agit pas de ces deux conditions comme telles, mais d’un modèle animal de ces conditions. L’autisme est effectivement associé à ces conditions chez l’homme dans des proportions significatives, mais qui restent faibles. De plus, ces conditions ne causent pas l’autisme, elles sont associées, dans un certain pourcentage de cas (en dessous de 10%), à un tableau qui ressemble à l’autisme. Si cette proportion est suffisante pour justifier pleinement des travaux scientifiques sur les mécanismes de cette association, rien n’indique que ces résultats soient généralisables à d’autres modèles animaux de conditions associées à l’autisme, et a fortiori à l’autisme humain.

Ensuite, parler de “souris autiste” n’a pas de sens. Il est incorrect de parler de “souris autistes” parce qu'elles présentent une mutation génétique ou ont subi une agression anténatale prédisposant à l'autisme chez l’homme. Il est incorrect de présenter comme concernant l'autisme et son traitement une découverte sur un mécanisme lié, chez l’animal, à des conditions qui prédisposent à l'autisme, chez l’homme. Les “souris X fragile” ne sont pas des modèles animaux de l'autisme, mais de l'X fragile. Ces modèles nous informent sur les mécanismes neurobiologiques impliqués dans des conditions qui favorisent l’autisme. C’est une raison pour les étudier, mais encore faut-il rapporter les résultats pour ce qu’ils sont.

De plus, l’étude clinique sur l’utilisation a visée curative de cette molécule, le bumétanide, avec un groupe d’enfant autistes, publiée il y a tout juste un an dans la revue Translational Psychiatry, n’assure pas qu’il y ait un effet. Elle rapporte des effets extrêmement faibles, qui plus est sur les sujets les moins autistes. Les résultats ont de plus nécessité un choix de sujets a posteriori pour être significatifs (autrement dit on a modifié les groupes expérimentaux après la conclusion de l’étude, ce qui n’est pas conforme aux normes scientifiques). Par ailleurs, la mesure de ces effets a été faite à partir de bandes vidéos, alors que le questionnaire utilisé pour les évaluer a été validé pour une utilisation par un clinicien, en présence directe du patient. Pour la spécialiste des outils d’évaluation de l’autisme Catherine Lord, « les changements obtenus sur l’échelle CARS sont très petits, ils ne sont pas significatifs. Cette étude, du moins en ce qui concerne la mesure des résultats, est extrêmement problématique ». L’étude a été qualifiée de « controversée » par le site du magazine Nature. Le blog SFARI, l’un des médias les plus respectés dans la recherche sur l’autisme (édité par la Simons Foundation, qui a subventionné en partie les recherches de l’équipe française) formule des critiques très sévères quant à la méthode et aux résultats (à lire ici).

Dire du résultat actuel qu’il mène à un médicament contre l’autisme est un raccourci qui va générer des effets planétaires, auxquels nous devrons faire face pendant dix ans. Certains seront tentés de traiter des mères à risque alors que les quatre phases requises avant la mise sur le marché d’un médicament n’ont même pas débuté. Même si l’étude elle-même est rigoureuse, on se retrouve ici, pour ce qui est de l’effet sur les familles, dans la même situation que pour la sécrétine, les régimes alimentaires, la chélation... Toutes ces méthodes, introduites trop rapidement auprès du public, se sont révélées inefficaces ou dangereuses. Dans le cas de la sécrétine, les familles ont dépensé des sommes folles et en étaient venues à se la procurer illégalement. On ne doit rien faire avant :

A- d'avoir la certitude d’un résultat dans des conditions d’étude en double aveugle multicentrique (donc une réplication par d’autres centres)

B- d'obtenir la démonstration de l’absence d’effets négatifs,

C- d'être passés par les phases standard précédant la mise en marché d’un médicament.

De plus, dans le contexte d’un conflit d’intérêt manifeste de l’auteur senior, dont la société privée Neurochlore vise à exploiter financièrement ces résultats, les biais dans la façon de présenter ces résultats posent question.

On ignore donc si le mécanisme découvert est impliqué dans les cas où d'autres conditions neurobiologiques sont associées à l'autisme (ou autisme secondaire), et a fortiori s'il concerne l'autisme primaire, non syndromique. Cette recherche justifie sans doute d’une publication dans Science, mais ne concerne pas encore l'autisme, et encore moins une « amélioration clinique » de l’autisme. Il n’y a pas encore d’effet démontré de cette molécule sur l’autisme.

Laurent Mottron, MD, PhD
Professeur titulaire, département de psychiatrie et
Chaire de recherche en neurosciences cognitives de l’autisme, Université de Montréal

TOUS LES COMMENTAIRES de l'article de L. Mottron sur Mediapart
13/02/2014, 16:32 | PAR ALAIN GILLIS
Merci Laurent Mottron de préciser aussi clairement les réticences ou les critiques que j'avais pu avancer il y a quelques jours dans un billet de blog ici même.

En tant que praticien il m'apparaissait que nombre d'approximations pouvaient entacher les résultats et devaient, une fois encore incliner vers un peu moins d'enthousiasme automatique à l'idée de disposer d'un traitement correspondant à LA cause de THE Autism.

Mais les effets planétaires, comme vous le dites, ne nous seront pas épargnés. Il nous sera demandé, au nom de la science, d'augmenter le débit urinaire des sujets présentant quelque déficience.

Il y a un problème évident côté modèle. Un homme = une souris

Il y a un problème côté génôme. Un X fragile = un autiste

Et bien d'autres problèmes encore du côté de l'interprétation.

Pour ma part je suis frappé de voir que le fait de retrouver la même particularité (taux de chlore élevé) dans des pathologies connexes mais de nature très éloignées comme les traumatismes crâniens par exemple, ne constitue pas immédiatement une raison de douter de la pertinence de cette "découverte".



ALERTER
13/02/2014, 17:34 | PAR HÅL HARFANG
il est vrai que la simple possibilité d'une casualité organique doit effectivement-etre très problématique pour les tenants d'un tout psychologique... parceque l'autisme est vraiment un terrain de sport ou s'affronte beaucoup de monde, et ou les interets de la personne, semble bien trop souvent s'effacer derrière celle de querelle de pouvoir, de clocher, ou d'encore plus bas-étage...

alors comme dit plus haut quid de l'autisme Humain, versus celui de la souris, repose-t-il sur des facteurs sinon identique ou similaire... un taux de chlore trop élevé dans les cellules neurales??

ou tout cas, un ramdam tout aussi nuisible de nécéssaire... car d'un coté il force la recherche a la détermination de la valeur "humaine" de ces connaissances animale, de l'autres, en chargeant les familles de presser le corps médical, il est tout aussi clair que certaines finirons par passer au travers des grilles de l'ethique médicale...

esperons toutefois que cela soit une vraie porte de sortie qui s'ouvre...

ALERTER
13/02/2014, 18:53 | PAR ALAIN GILLIS EN RÉPONSE AU COMMENTAIRE DE HÅL HARFANG LE 13/02/2014 À 17:34
Mr Harfang,

je trouve que trop fréquemment et trop vite on peut enfermer une discussion sur l'autisme dans la catégorie "querelle de clocher". On n'en est plus tellement là. Il existe une multitude de questions qui excèdent très largement l'opposition entre une origine psychologique et une origine pas psychologique. La question est plutôt de savoir comment on peut s'occuper du traitement des états autistiques sans être obnubilé par la question de la cause. Mais bien sûr on trouve, en cherchant, et on trouvera encore longtemps des tenants d'une cause première, unique et "véritable". Pour ça on n'y peut rien.

La question qui me semble première c'est : l'autisme, en tant que syndrome ou affection neurologique, a-t-il un existence assez sûre, assez précise, pour pouvoir soutenir des recherches qui ne commenceraient pas par mêler toutes sortes de troubles n'ayant en commun que des traits bien peu spécifiques ? Quitte à devoir ensuite tout démolir parce que l'hétérogénéité revient invalider les résultats.

ALERTER
13/02/2014, 18:58 | PAR MELGRILAB@YAHOO.FR
On peut lire:



Henri Rey-Flaud Sortir de l'autisme Flammarion 2013 (16 €, 136 p.).



ALERTER
13/02/2014, 19:12 | PAR VÉRONIQUE HURTADO
En tant que personne intervenant pour assister les parents d'enfants autistes ou les autistes adultes, la préoccupation première pour un être qu'on aime est de le soigner.

Excusez-moi de devoir réécrire ce désir fou qui dérange tant les psychanalystes :

- de le guérir !

Ou à tout le moins de rendre autonomes les personnes autistes, dans l'intérêt mutualisé de l'Etat, des citoyens et des autistes.

Cet article a le mérite d'être clair et précis, donc de fermer des portes là où s'ouvraient des fantaisies et des utopies de guérisons, à partir de tests réalisés sur des souris.

Il est "sain" de corps et d'esprit qu'Alain Gillis nous le rappelle. N'est pas souris qui veut ! Et peut être autiste qui ne le sait pas, tant le syndrome autistique en France relève de tout et de rien.

Cependant, je maintiens que la recherche clinique des causes physiologiques de l'autisme est tout aussi légitime que celle effectuée pour lutter contre le cancer et le sida.

Pourquoi l'autisme devrait-il être vécu comme une "fatalité" avec laquelle les familles doivent s'arranger, sachant qu'en France, peu d'aide est apportée aux familles et aux autistes pour les arranger ?

Pourquoi est- ce déranger que s'interroger sur les causes physiologiques de l'autisme ?

Ou alors il faut être sérieusement "dérangé" pour ne pas vouloir déroger à la règle absurde qu'on serait autiste sans savoir pourquoi et qu'il faudrait rester autiste à l'idée de tout savoir.

La raison commande de chercher encore et toujours ce qu'est l'autisme et d'en explorer toutes les facettes.

L'espérance demande de trouver des voies de guérison, car seule la mort est fatale.

ALERTER
13/02/2014, 23:29 | PAR TAKY VARSÖ
Avec le recul des 30 dernières années, concernant la question de la causalité de l'autisme, on constate la variabilité des thèses éthiopathogéniques, également qu'aucun marqueur biologique n'a été identifié en tant que tel. Outre que les processus mis en évidence ne sont pas partagés par tous. Pas de résultats probants ni de consensus, chaque chercheur croyant avoir identifié la cause, par suite la thérapeutique adéquate (ici Butémanide). Ce qui justifie, en effet la notion de "syndrome". On pourrait faire la recension de toutes les étiologies (organiques, virales, toxiques, etc.) qui ont vu le jour. Aujourd'hui, c'est la thèse d’Eric Lemonnier et de Yehezkel Ben-Ari qui prévaut, relayée par les media, sans plus de précautions. Demain (dans 6 mois, un an) quelle autre cause va nous être présentée par les media comme étant enfin la bonne ?

Je copie cet article, dans la mesure où il est fait référence à cette étude dans les articles sur le bumétanide.

Déclencher les contractions pourrait favoriser l'autisme chez l'enfant
Edité par Morgane SENOTIER - le 14 août 2013 à 09h12

Selon une étude américaine, Le déclenchement artificiel des contractions lors de l'accouchement et l'autisme pourraient être liés. En particulier chez les garçons.

Une étude publiée lundi sur le site américain Journal of the American Medical Association Pediatrics (JAMA) semble indiquer qu'il pourrait exister un lien entre les contractions artificiellement déclenchées pendant certains accouchements et l'autisme, ce trouble complexe du comportement caractérisé par des difficultés à communiquer et à socialiser.

Cette recherche ne démontre pas qu'un déclenchement du travail pour en accroître l'ampleur est une cause d'autisme, trouble qui touche un enfant sur 88 aux Etats-Unis. Mais elle souligne seulement le besoin de faire davantage de recherches sur le sujet et en particulier sur cette technique utilisée de plus en plus fréquemment ces dernières années.

Selon un article publié mardi sur CNN Health, cette étude vient compléter plusieurs travaux déjà réalisés sur les facteurs pouvant contribuer au développement de l'autisme chez l'enfant. Ces recherches avaient montré que selon l'âge de la mère, le risque d'autisme pouvait être augmenté de 30%, tout comme le diabète qui augmente le risque de 24%. Si des précédentes études avaient tenté d'identifier un lien entre les accouchements artificiels et l'autisme, aucune n'avait été réalisée à grande échelle.

Une étude de grande ampleur

"Notre étude est de loin l'une des plus étendues à se pencher sur le lien entre risque d'autisme et déclenchement ou stimulation du travail lors de l'accouchement", souligne le Dr Simon Gregory, de l'Université de Duke (Caroline du Nord) et principal auteur de la recherche. En effet le Dr Gregory et d'autres chercheurs ont examiné les données médicales portant sur toutes les naissances en Caroline du Nord pendant 8 ans, de 1990 à 1998. Au total 625 042 dossiers d'enfants ont été analysés, permettant ainsi aux chercheurs de déterminer ceux qui étaient atteints d'autisme. Dans ce groupe, environ 1,3% des garçons et 0,4% des filles souffraient de ce trouble. Dans les deux cas, la proportion des mères dont l'accouchement a été déclenché et ayant eu des enfants autistes était plus élevée que chez les autres.

Selon les auteurs de l'étude, déclencher ou amplifier les contractions augmenterait le risque d'autisme de 35% chez les garçons, par rapport à ceux nés de mère dont le travail s'est produit naturellement. D'autres facteurs contribuant à l'autisme ont été pris en compte, comme par exemple l'âge de la mère ou les possibles complications durant la grossesse.

Les scientifiques précisent que les différences entres les garçons et les filles doivent être approfondies, précisant que l'absence de déclenchement ou d'augmentation artificielle des contractions pourrait éliminer deux cas d'autisme sur mille chez les garçons.

Article très complet sur le site du Vidal
Autisme et troubles apparentés : une nouvelle étude renforce la piste du chlore cérébral
Par Stéphane Korsia-Meffre
Date de publication : 12 Février 2014
(...)
En conclusion : des avancées remarquables, mais de nombreuses questions restent posées
Ces découvertes s‘inscrivent dans une évolution drastique de l'appréhension des troubles autistiques : ces troubles ont des explications neurobiologiques (perturbation de certains circuits et fonctionnements neuronaux, d'origine génétique et/ou acquise) et non psychologiques, psychanalytiques, comme cela a été théorisé dans les années 60.

Les travaux décrits succinctement ci-dessus montrent qu'une intervention, par un diurétique ou de l'ocytocine, sur les niveaux de chlore neuronaux pourraient éviter ou diminuer l'installation néo-natale de l'autisme, ainsi que leur expression pendant l'enfance et l'âge adulte.

Mais de nombreuses questions subsistent :
- chez l'homme, que se passe-t-il avec l'ocytocine, le chlore et les neurones GABA au moment de l'accouchement ? Est-ce la même chose qu'avec les souris normales et "autistes" ?
- Si ces anomalies au niveau de la GABA-transmission sont confirmées dans l'autisme ou d'autres pathologies proches, qu'est-ce qui les provoque? Une transmission génétique d'une mutation affectant la régulation du chlore neuronal, la fabrication du GABA, de l'ocytocine ? Des évènements survenant pendant la vie des parents, pendant la grossesse modifiant la réaction à l'ocytocine, au chlore ? Et surtout, pourra-t-on un jour anticiper la survenue de telles anomalies (dépistage anténatal d'anomalies génétiques ou épigénétiques, facteurs de risque identifiés comme une infection, un stress, etc.) ?
- Si oui, l'administration de bumétanide ou d'ocytocine avant l'accouchement suffira-t-elle à empêcher la survenue, au moins partielle, de certains troubles autistiques, ou d'autres facteurs interviennent-ils ?
- des études en double aveugle (ocytocine ou bumétanide versus placebo) montrerait-elles une amélioration significative et durable ?
- Chez l'enfant ou l'adulte, ces traitements pourront-ils diminuer significativement et durablement les symptômes, sans effets indésirables significatifs empêchant leur utilisation (rapport bénéfices-risques positif) ?

D'autres études sont en cours (voir par exemple cet article résumant les essais en cours avec le bumétanide) pour tenter de répondre, notamment, à ces questions. Elles seront nécessaires avant d'envisager d'éventuelles avancées médicales concrètes pour les patients.

Mais ces travaux ouvrent d'ores et déjà des pistes inédites pour traiter un trouble du développement qui affecte durement et profondément de nombreuses familles.

Stéphane Korsia-Meffre et Jean-Philippe Rivière

Sources et ressources complémentaires (par ordre de citation) :
- "Le GABA Un transmetteur pionnier pour la construction du cerveau", Yehezkel Ben-Ari, Med Sci (Paris) Volume 23, Numéro 8-9, Août-Septembre 2007
- "The role of chloride transport in postsynaptic inhibition of hippocampal neurons", Ulrich Misgeld et coll., Science, juin 1986.
- "Giant synaptic potentials in immature rat CA3 hippocampal neurone", Ben-Ari Y et coll., The Journal of Physiology, septembre 1989
- "Elevated plasma gamma-aminobutyric acid (GABA) levels in autistic youngsters: stimulus for a GABA hypothesis of autism", Dhossche D et coll., Medical science monitor, août 2002
- "A randomised controlled trial of bumetanide in the treatment of autism in children", E Lemonnier, Y Ben-Ari et coll., Translational Psychiatry, décembre 2012
- "Un essai clinique prometteur pour diminuer la sévérité des troubles autistiques", Inserm, 11 décembre 2012
- "Oxytocin-mediated GABA inhibition during delivery attenuates autism pathogenesis in rodent offspring", Tyzio R, Ben-Ari Y et coll., Science, février 2014
- "Autisme : l'hormone de l'accouchement contrôlerait l'expression du syndrome chez l'animal", Inserm, 7 février 2014
- "Promoting social behavior with oxytocin in high-functioning autism spectrum disorders", Elissa Andari et coll., PNAS (Proceeding of the National Academy of Sciences), février 2010
- "Autisme : l'administration d'ocytocine améliore le comportement social des patients", CNRS, février 2010
- "Oxytocin increases trust in humans", Michael Kosfeld et coll., Nature, juin 2005
- "Intranasal oxytocin increases positive communication and reduces cortisol levels during couple conflict", Biological Psychiatry, novembre 2008
- "Autisme. Plusieurs essais d'un diurétique à Brest", Le Télégramme de Brest, 11 février 2014
liens sur page du Vidal

CHRONIQUES de Yehezkel Ben-Ari
On ne prête qu'aux riches !
Par Yehezkel Ben-Ari | 17/02 | 06:00 - Les échos

Partant d'une idée un peu osée, mon équipe et moi avons proposé de réduire la sévérité du syndrome autistique à l'aide d'un diurétique. Un test clinique effectué à Brest a confirmé la validité du concept. Nous effectuons en ce moment même un test à l'échelle européenne afin d'obtenir, à terme, une autorisation de mise sur le marché. En parallèle, des travaux expérimentaux valident notre hypothèse dans des modèles animaux et établissent pour la première fois un lien entre les conditions de l'accouchement et l'apparition de l'autisme. Publiés ce mois-ci dans la revue « Science », ces résultats ont soulevé un énorme intérêt car ils ouvrent de nouvelles perspectives conceptuelles et thérapeutiques, et touchent à un problème de santé publique majeur. Reste que, pour financer ces travaux, le chemin a été ardu et semé d'embûches ! Toutes les demandes de financement faites en France ont été dans un premier temps refusées. Ces refus sont venus aussi bien de fondations d'entreprise spécialisées dans la lutte contre l'autisme (comme la Fondation Orange), de la Fondation de France (qui a pourtant un programme Autisme et développement) que de la Fédération pour la recherche sur le cerveau. Même insuccès auprès des Initiatives d'excellence, comme celle d'Aix-Marseille Université, ou des guichets européens tel l'European Research Council… Heureusement, une fondation nord-américaine a trouvé notre programme à son goût, ce qui nous a conduits à créer une start-up pour mener à bien les essais cliniques. Ce premier feu vert nous a permis d'obtenir, par ricochet, une aide de la BPI, suivie d'un financement de l'ANR. Et, naturellement, les investisseurs privés leur ont emboîté le pas, tant il est vrai qu'on ne prête qu'aux riches. La prise de risque se conjuguerait-elle plus facilement dans la langue de Shakespeare que dans celle de Molière ? Une fois les choses bien engagées, tout devient plus facile… mais que de temps perdu et de découvertes sacrifiées ! Il est regrettable que la nature de la recherche et le processus de la découverte soient si mal compris par nos financeurs privés et publics.
Yehezkel Ben-Ari

Yehezkel Ben-Ari, neurobiologiste, est fondateur de l'Inmed et PDG de Neurochlore.